GPCR药物研发新范式与GEM技术突破 - 浙江大学团队在《Nature》发表文章，报道了一种全新的G蛋白偶联受体外骨骼蛋白技术[1] - 该技术被命名为G蛋白偶联受体外骨骼蛋白，简称GEM[1] GPCR的重要性与现有治疗局限 - G蛋白偶联受体是人体细胞膜上最大的“信号接收器”，调控感觉、情绪、心血管、代谢等几乎所有关键生命过程[2] - 基因突变导致的GPCR结构损伤会引发上百种结构性功能障碍疾病，如尿崩症、帕金森样疾病、阿尔茨海默病等[2] - 绝大多数靶向GPCR的药物围绕“正构口袋”设计，只能简单按压或松开受体，无法从根本上修复结构损伤，治疗效果有限[2] - 人体内有800多种不同的GPCR，但能直接参与其功能调控的天然跨膜蛋白仅有三到四种，跨膜区域是科研“无人区”[2] - 蛋白质设计领域的研究已实现水溶性蛋白的AI设计，但膜蛋白的精准设计仍处于全球空白[2] GEM技术的核心设计理念与机制 - GEM采用“外骨骼式”调控思路，直接作用于GPCR跨膜域，改变受体构象状态以实现信号输出的精细调节[4] - 团队将GEM与GPCR本体融合，把经典7次跨膜螺旋拓展为9次、11次甚至13次，打造人工信号转接器，修复突变故障[4] - GEM技术被比喻为引导GPCR正常工作的“紧箍咒”[4] 人工智能在GEM技术开发中的关键作用 - 研究基于为GPCR设计“外骨骼蛋白”的设想，并融合人工智能技术[3] - 团队打造了AI膜蛋白从头设计体系，包括构建“探针”扫描GPCR跨膜表面难以触及的区域[4] - 融合AI技术独创“结构提示”策略，使人工智能在无模板参考的情况下沿设定方向生成蛋白结构[4] - 通过实验验证，实现了1.0埃的原子级设计精度[4] - 国外同类研究仍局限于水溶性蛋白设计，而该团队实现了跨膜蛋白的精准设计[5] GEM技术的优势与应用前景 - 相较传统药物，GEM具备可编程、精准调控的优势，可实现信号的多维度调节[5] - GEM能拼装成生物“逻辑门”重新编程信号[5] - 未来若将GEM导入人体，仅一次干预就能实现长效调控，让患者摆脱频繁服药的困扰[5] - 团队已搭建起AI驱动的膜蛋白功能设计平台，正持续优化AI模型，拓展GEM在更多疾病领域的应用，推动技术向临床转化[5]