**公司概况与平台技术** * 公司为Septerna 专注于G蛋白偶联受体领域 并开发了名为Native Complex的新平台技术用于GPCR小分子药物发现[2] * 平台技术具有通用性 可应用于所有GPCR靶点 具备快速优化和基于结构设计的能力 已快速产生多个产品管线[2][4][29] * 公司资金充足 根据季度报告 运营现金可支撑至至少2029年[2] **核心研发管线与进展** * **SEP479项目** 针对甲状旁腺功能亢进症的甲状旁腺激素受体激动剂 是新一代候选药物 与因安全性问题终止的SEP786结构完全无关 且无UGT1A1抑制问题[3][4][5][6] * SEP479在临床前研究中显示出优异特性 在大鼠模型中仅需每日一次0 15毫克/公斤的低剂量即可使血清钙和磷酸盐水平恢复正常[6][7] * 预测人体半衰期为40-80小时 支持每日一次口服给药 已完成大鼠和狗的28天GLP毒性研究 耐受性良好[7][8] * 预计在2025年上半年进入临床[3][8] * **SEP631项目** 针对MRGPRX2的不可逆负向变构调节剂 用于治疗肥大细胞驱动疾病 如慢性自发性荨麻疹[3][9] * 该化合物具有高效力 单次结合可使受体长时间失活 药代动力学特征支持每日一次口服[9][10] * 在临床前模型中显示出完全抑制血管外渗的效果 目前正处于一期临床试验阶段 预计2025年上半年分享数据[10][11][12][24] * **TSHR项目** 针对格雷夫斯病和甲状腺眼病的促甲状腺激素受体 采用不可逆负向变构调节剂策略 旨在同时治疗两种疾病 已明确开发候选药物的路径[25][26][27][28][29] * **与诺和诺德的合作** 针对肠促胰岛素受体激动剂 发现了一个新的结合口袋 合作于2024年5月宣布 7月正式启动 包含1 95亿美元的首付款 且诺和诺德承担所有研发成本[4] **关键数据与差异化优势** * SEP479相比前代分子SEP786 在同等疗效下所需剂量低约40倍 且半衰期更长[14] * SEP479在食蟹猴的7天药效学研究中 单次给药即可将内源性PTH水平降低70-80% 并观察到临床相关的血钙升高约0 5-1毫克/分升[8][17] * SEP631被设计为具有差异化特征的不可逆NAM 其与受体结合时间长达数小时[9] * TSHR项目临床前研究表明 其NAM方法可抑制所有患者不同抗体的受体激活[28] **市场机会与开发策略** * SEP479目标为模拟现有每日一次注射肽类药物（半衰期约60小时）的疗效 并计划采用个体化滴定给药方案[17][18] * SEP631针对的肥大细胞疾病有6-10种潜在适应症 CSU是首要目标 预计在抗组胺药之后作为二线疗法[21][22] * TSHR针对的市场存在显著未满足需求 当前格雷夫斯病疗法陈旧 甲状腺眼病疗法存在副作用[26] * 公司计划在未来几年重点推进前两三个项目 并拥有构建深度产品管线的潜力[29][30]

纪要涉及的公司 Septerna (SEPN)是一家专注于G蛋白偶联受体（GPCRs）的公司，致力于开发针对GPCRs的药物发现新方法，即原生复合物平台 [1]。 纪要提到的核心观点和论据 公司总体情况 - **核心观点**：公司专注GPCRs药物发现，有独特平台和丰富项目组合，资金充足，发展前景良好 [1][3][56]。 - **论据**：开发了原生复合物平台用于GPCRs药物发现；拥有四个项目，每个项目有早期临床读出和市场机会；去年10月进行IPO，三周前宣布与诺和诺德合作；有经验丰富的领导团队、董事会和药物发现顾问委员会 [1][2][3][54][55]。 原生复合物平台 - **核心观点**：原生复合物平台能解决GPCRs药物发现难题，助力项目推进 [8]。 - **论据**：可获取受体高分辨率结构，发现新化学物质；通过该平台，各项目能在不到一年内从药物化学研究到获得动物活性化合物；已解决超100个高分辨率结构，获得结构的成功率高 [11][12]。 项目情况 - **甲状旁腺激素受体激动剂项目** - **核心观点**：虽首个先导化合物试验中断，但有多个下一代候选化合物，有望不久后重回临床 [23][34]。 - **论据**：首个化合物SEP786因未预期的胆红素事件中断试验，但证明小分子能按预期调节生理；下一代化合物结构与SEP786不同，在动物模型中活性好、剂量低、药代性质优，正进行候选化合物筛选，有望今年选候选，年底或明年上半年重回临床 [24][28][34]。 - **MRGPRX2项目** - **核心观点**：化合物SEP631有良好特性，有望第三季度进入一期临床 [37][43]。 - **论据**：SEP631能完全抑制受体被内源性激动剂激活，有不可逾越的负变构调节剂特征和长半衰期；在小鼠模型和人皮肤肥大细胞实验中表现良好；已完成28天GLP毒性研究，IND启用研究完成 [38][41][42][43]。 - **促甲状腺激素受体负变构调节剂项目** - **核心观点**：有望同时治疗Graves病和甲状腺眼病 [43][44]。 - **论据**：找到选择性TSH受体负变构调节剂，能抑制自身抗体作用；开发了Graves病动物模型，药物能逆转症状 [45][47][48]。 - **肠促胰岛素受体激动剂项目** - **核心观点**：发现新结合口袋，有望找到单作用和多作用肠促胰岛素受体激动剂 [50]。 - **论据**：结合口袋中三种受体序列同源性和相似性增加；已发现选择性单GIP受体小分子激动剂，与司美格鲁肽联用效果类似替尔泊肽 [50][51][53]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司资金状况：去年10月进行IPO，三周前宣布与诺和诺德合作，此前预计资金可支撑到2028年初，合作将显著延长资金使用时间，未来几个月可能提供相关指引 [3][56]。 - 合作情况：与诺和诺德的合作涉及五个靶点，有1.95亿美元预付款，诺和诺德将承担所有研发成本，但交易尚未完成，需通过HSR审查 [53][54]。