公司概况 * 公司为Septerna (纳斯达克代码: SEPN) 专注于针对GPCR（G蛋白偶联受体）进行药物发现 其核心技术为Native Complex Platform [4] * 公司拥有现金储备可支撑运营至至少2029年 [4] 核心研发管线与进展 项目一：SEP631 (MRGPRX2抑制剂) * SEP631是一种针对MRGPRX2的不可逆负向变构调节剂 用于治疗肥大细胞驱动疾病 目前处于一期临床试验阶段 [4][5][6] * 该化合物具有高效力（单位数纳摩尔至高皮摩尔范围） 广泛的抑制作用 以及非常缓慢的解离速率 预计可实现每日一次口服给药 [6][11] * 临床前数据显示 在敲入人类基因的小鼠模型中 SEP631能完全抑制由激动剂引起的蓝色染料外渗 效果类似于抑制荨麻疹患者的风团反应 [7] * 在人类皮肤肥大细胞实验中 SEP631能有效抑制由P物质刺激引起的类胰蛋白酶释放 [8] * 一期临床试验设计为随机、安慰剂对照 包含单次递增剂量和多次递增剂量部分 在10天给药期内进行每日一次口服给药 并在第9天使用Icatibant进行皮肤激发试验 [8][9][18][20] * 公司预计在2025年上半年获得包含SAD MAD和皮肤挑战数据的完整一期临床试验结果 [4][9][17] * 一期临床试验后 公司计划直接进入慢性自发性荨麻疹的二期临床试验 并评估其他肥大细胞相关适应症 如哮喘 疼痛性肾病 偏头痛 间质性膀胱炎等 [22][24][26] * 公司强调SEP631在临床前研究中未观察到任何肝脏毒性迹象 认为竞争对手观察到的肝酶升高是分子特异性问题 而非靶点机制相关问题 [11][12] 项目二：SEP479 (PTH1受体激动剂) * SEP479是一种针对甲状旁腺功能减退症的小分子甲状旁腺激素受体激动剂 预计在2025年上半年进入一期临床试验 [3][4][33] * 该化合物与先前因导致未结合胆红素升高而终止的SEP786结构完全不同 结合于不同的口袋 并且在研究中未观察到UGT1A1抑制或胆红素升高的迹象 [29][30] * 临床前数据显示 在健康猴子研究中 单次给药SEP479可使内源性PTH水平降低约80% 并观察到剂量依赖的血清钙升高 [31] * 公司目标是在健康志愿者中实现血清钙升高约1毫克/分升 该数据参考了已上市PTH肽类药物在健康志愿者中的效果 [32][33] * 为额外谨慎起见 公司在已完成大鼠和犬类的GLP毒理学研究后 额外增加了一项为期28天的猴子GLP毒理学研究 该研究目前正在进行中 [33][34][35][37] * 公司预计SEP479的一期临床试验将持续约6至9个月 数据读出时间可能在2026年末或2027年初 [40] 其他研发项目 * 公司拥有针对格雷夫斯病的早期项目 靶向促甲状腺激素受体 正在开发一种不可逆负向变构调节剂 [5][42] * 公司表示已有望确定该项目的候选药物 预计在2026年公布更多信息 [42][43] * 公司与诺和诺德就肠促胰岛素受体激动剂达成了合作 但本次会议未讨论细节 [5][41] 平台技术与策略 * Native Complex Platform能够进行快速、迭代的基于结构的设计 使公司在不到一年内从启动药物化学研究到在动物模型中获得有效化合物 [28] * 平台已产生涵盖已验证靶点、早期临床数据和巨大市场机会的广泛研发项目组合 [4]

**公司概况与平台技术** * 公司为Septerna 专注于G蛋白偶联受体领域 并开发了名为Native Complex的新平台技术用于GPCR小分子药物发现[2] * 平台技术具有通用性 可应用于所有GPCR靶点 具备快速优化和基于结构设计的能力 已快速产生多个产品管线[2][4][29] * 公司资金充足 根据季度报告 运营现金可支撑至至少2029年[2] **核心研发管线与进展** * **SEP479项目** 针对甲状旁腺功能亢进症的甲状旁腺激素受体激动剂 是新一代候选药物 与因安全性问题终止的SEP786结构完全无关 且无UGT1A1抑制问题[3][4][5][6] * SEP479在临床前研究中显示出优异特性 在大鼠模型中仅需每日一次0 15毫克/公斤的低剂量即可使血清钙和磷酸盐水平恢复正常[6][7] * 预测人体半衰期为40-80小时 支持每日一次口服给药 已完成大鼠和狗的28天GLP毒性研究 耐受性良好[7][8] * 预计在2025年上半年进入临床[3][8] * **SEP631项目** 针对MRGPRX2的不可逆负向变构调节剂 用于治疗肥大细胞驱动疾病 如慢性自发性荨麻疹[3][9] * 该化合物具有高效力 单次结合可使受体长时间失活 药代动力学特征支持每日一次口服[9][10] * 在临床前模型中显示出完全抑制血管外渗的效果 目前正处于一期临床试验阶段 预计2025年上半年分享数据[10][11][12][24] * **TSHR项目** 针对格雷夫斯病和甲状腺眼病的促甲状腺激素受体 采用不可逆负向变构调节剂策略 旨在同时治疗两种疾病 已明确开发候选药物的路径[25][26][27][28][29] * **与诺和诺德的合作** 针对肠促胰岛素受体激动剂 发现了一个新的结合口袋 合作于2024年5月宣布 7月正式启动 包含1 95亿美元的首付款 且诺和诺德承担所有研发成本[4] **关键数据与差异化优势** * SEP479相比前代分子SEP786 在同等疗效下所需剂量低约40倍 且半衰期更长[14] * SEP479在食蟹猴的7天药效学研究中 单次给药即可将内源性PTH水平降低70-80% 并观察到临床相关的血钙升高约0 5-1毫克/分升[8][17] * SEP631被设计为具有差异化特征的不可逆NAM 其与受体结合时间长达数小时[9] * TSHR项目临床前研究表明 其NAM方法可抑制所有患者不同抗体的受体激活[28] **市场机会与开发策略** * SEP479目标为模拟现有每日一次注射肽类药物（半衰期约60小时）的疗效 并计划采用个体化滴定给药方案[17][18] * SEP631针对的肥大细胞疾病有6-10种潜在适应症 CSU是首要目标 预计在抗组胺药之后作为二线疗法[21][22] * TSHR针对的市场存在显著未满足需求 当前格雷夫斯病疗法陈旧 甲状腺眼病疗法存在副作用[26] * 公司计划在未来几年重点推进前两三个项目 并拥有构建深度产品管线的潜力[29][30]

纪要涉及的公司 Septerna (SEPN)是一家专注于G蛋白偶联受体（GPCRs）的公司，致力于开发针对GPCRs的药物发现新方法，即原生复合物平台 [1]。 纪要提到的核心观点和论据 公司总体情况 - **核心观点**：公司专注GPCRs药物发现，有独特平台和丰富项目组合，资金充足，发展前景良好 [1][3][56]。 - **论据**：开发了原生复合物平台用于GPCRs药物发现；拥有四个项目，每个项目有早期临床读出和市场机会；去年10月进行IPO，三周前宣布与诺和诺德合作；有经验丰富的领导团队、董事会和药物发现顾问委员会 [1][2][3][54][55]。 原生复合物平台 - **核心观点**：原生复合物平台能解决GPCRs药物发现难题，助力项目推进 [8]。 - **论据**：可获取受体高分辨率结构，发现新化学物质；通过该平台，各项目能在不到一年内从药物化学研究到获得动物活性化合物；已解决超100个高分辨率结构，获得结构的成功率高 [11][12]。 项目情况 - **甲状旁腺激素受体激动剂项目** - **核心观点**：虽首个先导化合物试验中断，但有多个下一代候选化合物，有望不久后重回临床 [23][34]。 - **论据**：首个化合物SEP786因未预期的胆红素事件中断试验，但证明小分子能按预期调节生理；下一代化合物结构与SEP786不同，在动物模型中活性好、剂量低、药代性质优，正进行候选化合物筛选，有望今年选候选，年底或明年上半年重回临床 [24][28][34]。 - **MRGPRX2项目** - **核心观点**：化合物SEP631有良好特性，有望第三季度进入一期临床 [37][43]。 - **论据**：SEP631能完全抑制受体被内源性激动剂激活，有不可逾越的负变构调节剂特征和长半衰期；在小鼠模型和人皮肤肥大细胞实验中表现良好；已完成28天GLP毒性研究，IND启用研究完成 [38][41][42][43]。 - **促甲状腺激素受体负变构调节剂项目** - **核心观点**：有望同时治疗Graves病和甲状腺眼病 [43][44]。 - **论据**：找到选择性TSH受体负变构调节剂，能抑制自身抗体作用；开发了Graves病动物模型，药物能逆转症状 [45][47][48]。 - **肠促胰岛素受体激动剂项目** - **核心观点**：发现新结合口袋，有望找到单作用和多作用肠促胰岛素受体激动剂 [50]。 - **论据**：结合口袋中三种受体序列同源性和相似性增加；已发现选择性单GIP受体小分子激动剂，与司美格鲁肽联用效果类似替尔泊肽 [50][51][53]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司资金状况：去年10月进行IPO，三周前宣布与诺和诺德合作，此前预计资金可支撑到2028年初，合作将显著延长资金使用时间，未来几个月可能提供相关指引 [3][56]。 - 合作情况：与诺和诺德的合作涉及五个靶点，有1.95亿美元预付款，诺和诺德将承担所有研发成本，但交易尚未完成，需通过HSR审查 [53][54]。