文章核心观点 - 加州大学圣地亚哥分校研究团队在《Nature》发表论文，发现已上市药物Thiorphan能通过重编程神经元，显著促进脊髓损伤后的神经再生和功能恢复 [2][3] - 该研究建立了一个从计算机模拟筛选到临床前验证的创新药物开发平台，为神经系统疾病治疗提供了新范式 [3][8][20] - Thiorphan在动物模型和人类神经元中均显示出显著疗效，且其作为已上市药物的安全性背景有望加速其临床开发进程 [2][16][19] 研究背景与医疗需求 - 脊髓损伤后神经元无法有效再生，导致永久性瘫痪，目前尚无有效促进神经修复的药物或疗法，存在巨大的未满足医疗需求 [2][6] 药物发现与筛选策略 - 研究基于此前发现：成年小鼠脊髓损伤后，皮质脊髓运动神经元的基因表达会暂时回归胚胎状态，从而获得再生能力 [6][8] - 团队通过计算机模拟，在包含1300多种已上市药物的数据库中筛选能模拟此“再生基因特征”的化合物，Thiorphan脱颖而出 [8] Thiorphan的临床前疗效数据 - 在成年小鼠皮质细胞实验中，Thiorphan使神经突总生长量增加80%，最长神经突长度增加30%，效果呈剂量依赖性，在100-250μM浓度时最佳 [12] - 在严重颈部脊髓损伤的大鼠模型中，损伤后2周开始Thiorphan与神经干细胞移植联合治疗，使前肢抓取成功率提高2倍，准确率从30%提升至60% [14] - 解剖学证据显示，Thiorphan治疗使皮质脊髓轴突再生增加60%，并建立了跨越损伤部位的“神经中继站” [15] - 在成年食蟹猴和一名56岁人类的皮层神经元中，Thiorphan同样有效，使人类神经元的神经突总生长增加30.3%，最长神经突长度增加23% [16] 作用机制 - Thiorphan通过上调脑源性神经营养因子和磷酸化AKT，使神经元回归发育状态，重现生长能力 [17] 未来发展前景 - 研究团队正在探索更便捷的给药方式（如鞘内注射或系统给药）以及开发血脑屏障通透性更好的衍生物 [20] - “老药新用”策略结合该药物开发平台，有望加速新疗法开发，并广泛应用于其他神经系统疾病和神经退行性疾病 [20]