**公司：Voyager Therapeutics (VYGR)** * 公司专注于神经科学领域 开发针对tau蛋白的疗法 包括抗体和基因疗法 并拥有新型血脑屏障穿透性衣壳和穿梭平台技术 [1][2] **核心观点与论据** **2026年战略重点：三大支柱** * 公司将2026年称为 **"Tau年"** 专注于两个靶向tau的资产 [2] * **第一支柱：两个靶向tau的资产** * 一种C末端抗体 预计年底前获得多剂量递增研究中的tau PET成像数据 [2] * 一种tau基因敲低基因疗法 与BIIB080非常相似 BIIB080在年中将有重要数据读出 [2] * **第二支柱：新型衣壳平台进入临床** * 首次将新发现的血脑屏障穿透性衣壳用于临床 有两个资产 [2] * 一个是上述tau基因敲低疗法 另一个是与Neurocrine合作的弗里德赖希共济失调项目 旨在今年获得概念验证 证明衣壳能在大脑中广泛产生基因表达 [3] * **第三支柱：展示穿梭平台更多数据** * 穿梭平台是衣壳发现平台的衍生产物 计划今年展示更多数据 [3] **Tau在阿尔茨海默病中的作用** * **Tau是痴呆的真正原因** 而非淀粉样蛋白 证据来自哥伦比亚超过1000名PSEN1突变患者的研究 少数未在40多岁痴呆的异常者大脑充满淀粉样蛋白 但没有正常的tau病理进展 [4][5] * Tau与认知能力下降的相关性更好 [5] * 阿尔茨海默病的分期基于tau的扩散位置 Braak分期基于病理性tau的扩散 具有特征性扩散模式 [6] * 疾病进展的关键是tau从内嗅皮层扩散到大脑其他区域 这会导致痴呆残疾的进展 [7] **Tau靶向疗法的开发与挑战** * 目前处于早期阶段 已有一些失败案例 例如未能降低或影响tau扩散的抗体 公司正在从失败中学习哪些表位重要 [10] * 缺乏足够多的能影响tau扩散并产生预期认知结果的药物案例 尚不清楚需要降低多少tau或阻断多少tau扩散才能达到临床效果 [10] * 对于基因疗法 公司有信心实现**50%-75%** 范围内的tau敲低 覆盖海马体、内嗅皮层、颞叶皮层、额叶皮层等所有关键皮质区域 效果与BIIB080相似 [12] * 开发路径上 公司已与FDA进行多次沟通 包括约一年前的pre-IND会议和最近一次Type C会议 互动良好且富有成效 [15][16][17] * 首要步骤是验证能否降低大脑中的tau 将主要依赖tau PET成像 目标是看到从基线水平的病理性tau减少 [17] **Tau抗体的差异化策略** * 公司抗体策略聚焦两点：**特异性结合病理性tau形式** 以及**在动物模型中能最有效阻断tau扩散** [21][26] * 历史数据显示 N端抗体均失败 而中结构域抗体bepranemab能影响病理性tau的扩散 这是首个能做到这点的抗体 [21] * 公司的动物模型能正确预测N端抗体的失败 也预测到bepranemab能部分阻断扩散 但公司自己的抗体效果更好 [26][27] * 公司希望其抗体在tau PET成像上阻断病理性tau扩散的效果**优于bepranemab** 从而在临床结果指标上产生更明确的效果 今年的多剂量递增研究将对此进行验证 [29] **治疗干预时机** * 与淀粉样蛋白在轻度认知障碍阶段即达到大脑负担峰值不同 tau在MCI阶段仍在进展 尚未达到病理性积累或扩散的最大值 [30] * 因此 针对tau的治疗**不需要像抗淀粉样蛋白疗法那样早** 在MCI和早期轻度患者中进行试验是合适的靶向人群 [30] * 对于BIIB080或敲低疗法 即使患者进展到轻度至中度痴呆阶段 如果能够清除病理性tau 仍有可能帮助患者 [34] **新型衣壳与穿梭平台技术** * **衣壳平台**：今年有两个概念验证机会 tau基因敲低疗法计划在**第二季度提交IND** 下半年进入临床 Neurocrine也计划今年将使用公司新型衣壳的弗里德赖希共济失调项目推入临床 [35] * 预计明年能开始获得安全给药和大脑中基因表达的证据 初期将主要依赖液体生物标志物 最终需要tau PET成像 [36] * **穿梭平台**：基于衣壳发现 已找到**5-8个受体** 可用于促进血脑屏障穿透 第一个是ALPL [37] * ALPL穿梭器与基于TFR的穿梭器相比具有差异化优势：**药代动力学不同、半衰期更长、不影响血液学不良事件、组织分布模式不同** [39][41] * ALPL相关的潜在安全风险是严重功能丧失可能导致低磷酸酯酶症 但需要达到超过**70%** 的功能丧失 公司希望避免此情况 [43] **其他重要内容** **业务发展与合作战略** * 公司积极寻求合作伙伴 已与多家大型药企建立合作 [44] * 与Neurocrine有**5个**项目 [44] * 与诺华有**3个**项目 [44] * 与阿斯利康有**1个**项目（继承自辉瑞罕见病产品组合）[44] * 合作模式示例：在Neurocrine的FA和GBA1项目中 Neurocrine承担主要开发工作至IND甚至1期阶段 公司有权选择获得FA项目**40%** 的美国权益和GBA1项目**50%** 的美国权益 [45] * 公司通过合作获得里程碑付款、潜在特许权使用费 并可能选择参与更大份额 同时加速项目进入临床 [45]