财务数据关键指标变化：收入与利润 - 公司2018年净亏损为1.30097亿欧元，2017年净亏损为1.23897亿欧元[14] - 公司2018年基本及稀释后每股亏损为3.17欧元，2017年为3.68欧元[14] 财务数据关键指标变化：成本与费用 - 公司2018年研发成本为1.40581亿欧元，同比增长约40.8%[14] - 公司2018年销售及管理费用为2505.7万欧元，同比增长约85.9%[14] 财务数据关键指标变化：现金流与现金状况 - 公司2018年经营活动现金流为负1.38802亿欧元，2017年为负9509.9万欧元[16] - 公司2018年融资活动现金流为正2.03267亿欧元，2017年为1.24721亿欧元[16] - 公司2018年末现金及现金等价物为2.77862亿欧元，2017年末为1.95351亿欧元[15] - 截至2018年12月31日，公司拥有现金及现金等价物2.779亿欧元[26] - 2019年3月，公司通过美国存托凭证公开发行获得净收益4.769亿欧元（约合5.398亿美元）[26] - 公司现有现金预计可满足自年报发布之日起至少12个月的预计现金需求[27] 其他财务数据 - 公司2018年末总资产为3.18968亿欧元，总负债为3891.8万欧元[15] - 公司2018年末累计赤字为3.93307亿欧元，2017年末为2.6321亿欧元[15] - 公司2018年末普通股流通股数为4213.5448万股，2017年末为3698.4292万股[14] 各条业务线表现：产品研发与临床试验进展 - 公司主要产品TransCon hGH针对儿童生长激素缺乏症的3期关键试验于2019年3月完成[32] - TransCon PTH的2期试验于2019年第一季度启动[32] - TransCon CNP的2期试验计划于2019年第三季度启动[32] - 公司计划通过一项开放标签扩展研究（enliGHten试验）收集约300名患者的长期安全性数据[35] - 公司TransCon hGH的3期儿科研究在北美、欧洲、中东和大洋洲的临床中心进行[40] - 除TransCon hGH、TransCon PTH和TransCon CNP外，其他产品均处于临床前阶段，成功开发并商业化的比例很小[52] - 临床研究的初步数据（如2018年11月公布的TransCon CNP一期试验数据）可能随患者数据增加和验证而发生重大变化[56] 各条业务线表现：技术平台与产品特性 - 公司的TransCon技术在药物递送领域面临技术竞争，竞争对手包括Nektar Therapeutics、OPKO Health、ProLynx LLC和Serina Therapeutics，这些公司也在开发可逆连接技术[66] - 公司的TransCon水凝胶载体系统从未在人体中使用过，其在人体中的表现可能不及预期[75] - 公司关于TransCon技术长期安全性和有效性的临床数据有限，长期治疗可能带来不可预见的反应风险[77] - 公司关于TransCon PTH和TransCon CNP的临床数据有限，长期重复给药的安全性未知[81] - 公司产品组合中的前体药物包含现有母体药物分子，若这些已获批的母体药物出现问题，可能导致其使用受限或撤市[149] - 第三方已获批的、与公司所用母体药物具有相同治疗靶点的产品出现问题，可能对公司产品候选的开发产生不利影响[150] 各地区表现：市场准入与监管 - 公司授予VISEN Pharmaceuticals（VISEN）在大中华区独家开发和商业化罕见病内分泌产品（包括TransCon hGH、TransCon PTH和TransCon CNP）的权利[42] - 公司于2018年11月成立VISEN以在大中华区开发内分泌罕见病疗法，但未来战略合作可能因竞争、条款或开发阶段等原因失败[49][51] - 在EEA地区，孤儿药认定可获得10年市场独占期，若不符合标准可能减少至6年[194] - 在EEA地区，符合儿科研究计划的新药获批后，有资格获得6个月的补充保护证书延期；孤儿药的市场独占期可延长至12年[195] 管理层讨论和指引：资金需求与未来规划 - 公司未来的资金需求取决于多种因素，包括建立战略合作伙伴关系、实现开发和监管里程碑的付款时间等[28] - 公司可能进行战略交易，导致产生预付款、里程碑付款、特许权使用费以及股权投资等大量前期成本[116] - 公司预计需要大幅扩大组织规模以管理增长和运营扩张[105] - 公司需要改进其运营、财务和管理控制以及全球报告系统和程序[105][107] - 公司作为上市公司承担重大法律、会计和其他合规成本[109] - 自2018年12月31日结束的财年起，公司需包含独立注册会计师事务所对其财务报告内部控制有效性的意见[110] 管理层讨论和指引：运营风险与挑战 - 临床开发过程漫长且昂贵，结果不确定，公司可能面临重大延迟[36] - 公司运营结果可能因监管批准时间、合作付款时间等多种因素而大幅波动[114] - 汇率波动，特别是欧元、丹麦克朗和美元之间的波动，可能对公司业绩产生不利影响[119] - 公司面临因增长对行政和运营基础设施造成压力的风险[105] - 供应商中断可能导致临床和商业时间表延迟，并产生大量成本[181] - 供应商未能满足合同要求可能导致临床研究延迟或潜在收入损失[182] 合作与依赖关系 - 公司依赖赛诺菲和基因泰克等合作方进行临床研究、获取监管批准及商业化，若合作方失败将严重影响公司未来收入和业务[42] - 与United Therapeutics的合作协议于2014年10月终止，相关IND已撤回，公司需自行承担后续开发成本[43] - 合作方可能单方面决定不开发某些适应症、不进入特定市场或放慢临床进程，从而延迟里程碑付款和特许权使用费收入[44] - 赛诺菲、基因泰克和VISEN均有权在特定条件下终止合作协议，例如公司违约、破产或控制权变更[46] - 与基因泰克的独家许可协议包含反收购条款，若公司控制权变更给基因泰克竞争对手且未隔离业务，基因泰克可终止协议[47] - 里程碑和特许权使用费付款取决于合作方的努力、资源分配及成功商业化，公司可能无法收到相关款项[48] - 公司依赖合作方（如Genentech、Sanofi）进行合作产品的全部制造和商业供应[96] 竞争环境 - 公司在生长激素缺乏症治疗领域面临多家公司的竞争，包括GeneScience Pharmaceuticals、Genexine、JCR Pharmaceuticals、Novo Nordisk以及OPKO Health（与辉瑞合作）[66] - 在甲状旁腺功能减退症治疗领域，公司面临来自Shire（拥有Natpara）、中外制药、Entera Bio、Extend Biosciences、麻省总医院、Alizé Pharma和礼来等公司和机构的竞争[66] - 在软骨发育不全治疗领域，公司面临来自BioMarin（开发vosoritide）、Therachon、QED Therapeutics和BioClin Therapeutics等公司的竞争[66] - 竞争对手可能通过提交新的制剂专利申请、提起专利侵权诉讼、开发专利控释产品或与第三方支付方签订独家合同等策略，来延迟公司产品候选物的上市[68] 监管与审批风险 - 公司尚未在全球任何地方提交任何产品候选的上市申请或获得上市批准[138] - 公司尚未就TransCon hGH、TransCon PTH、TransCon CNP或任何其他产品候选在美国、EMA或任何其他司法管辖区获得商业销售所需的监管批准[145] - 公司尚未向FDA提交新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA），也未向EMA、欧洲国家监管机构或任何国际监管机构提交任何产品候选的上市许可申请（MAA）[145] - 公司已就TransCon hGH用于儿科生长激素缺乏症的开发与FDA完成了实质性讨论，并持有FDA的积极研究性新药申请（IND）[147] - 监管审批过程通常需要多年时间，且结果不可预测，可能导致公司无法获得任何产品候选的上市批准[141][142] - 即使获得批准，监管机构也可能批准比申请更少或更有限的适应症，或施加昂贵的上市后临床试验要求[143] - 监管审批过程漫长且昂贵，需要提交大量临床前和临床数据，并可能涉及持续的上市后研究[152][153] - 监管机构可能要求公司或其合作方重复或进行额外的临床研究，延迟获批将严重影响公司收入能力[154] - 已获批产品的重大变更（如生产工艺或标签声明）需经FDA、EMA和/或EEA主管当局重新审查批准[155] - 违反FDA、EMA和/或EEA法规可能导致制裁，包括警告信、罚款、进口限制、产品召回或扣押、禁令、暂停生产、暂停或取消向美国政府销售资格、民事处罚、撤销批准以及刑事起诉[155][157] - 产品获批后仍面临持续的监管义务，包括安全报告、促销监管和cGMP要求，不合规可能导致罚款、批准暂停或撤销、产品召回、扣押和刑事起诉[158] - 后续发现未知产品问题（如未预见的严重或频繁不良事件）或制造过程不合规，可能导致警告信、罚款、临床试验暂停、营销或制造限制、产品撤市、召回、禁令、民事或刑事处罚、批准撤销、未来或进行中试验暂停、申请被拒、运营限制或产品扣押[163] - FDA等政府机构的资金变化可能影响其审查能力，例如2018年12月22日开始长达35天的政府停摆导致FDA关键员工休假和活动停止，可能对公司业务产生重大不利影响[171] - 美国FDA法规的修订或重新解释可能增加公司产品候选物的成本或延长审查时间[206] 知识产权与市场独占性 - 孤儿药专营权在美国的适用期限为7年[83] - 公司TransCon PTH和TransCon CNP分别于2018年6月和2019年2月获得FDA孤儿药认定[84] - 根据BPCIA，生物类似药申请在参照产品首次获FDA许可4年后方可提交，且批准生效需等待12年[85] - 公司认为其BLA获批的生物制品应享有12年专营权，但存在被缩短的风险[88] - 公司目前尚未为TransCon hGH或任何其他候选产品获得孤儿药认定[194] - 公司目前尚未为TransCon hGH或任何其他候选产品与PDCO达成儿科研究计划[195] 生产与供应链 - 公司缺乏制造经验，依赖第三方生产临床和商业供应[92] - 公司临床研究供应和商业生产依赖有限的符合cGMP的制造商[95] - 原材料供应商有限，供应中断可能延迟临床研究和商业化[99] - 公司产品候选物的制造依赖欧洲和日本等地的第三方制造商，供应链涉及长途跨国运输[127] - 公司依赖第三方生产TransCon技术产品，但部分合同制造商从未生产过商业批准的药品，若设施未通过批准前检查，产品批准可能被拒或大幅延迟[177] 商业化与市场准入 - 公司目前没有自己的销售组织，商业化需建立或依赖第三方销售能力[90] - 新获批产品的第三方支付方覆盖和报销存在不确定性，缺乏足够报销将限制产品营销和收入生成能力[172] - 美国以外市场普遍存在政府价格控制，欧洲、加拿大等地的成本遏制措施持续对产品定价和使用施加压力，可能导致报销不足，影响商业收入和利润[175] - 在美国，促销材料必须符合FDA规定，且仅限于获批标签支持的范围，分销人用生长激素产品（可能包括TransCon hGH）受到《联邦食品、药品和化妆品法》特别限制[159][161] - 不合规的标签外推广可能导致巨额民事或刑事罚款、损害赔偿和其他制裁[185][187] - 美国医疗改革趋势和立法提案可能导致药品价格下降，影响公司产品的需求和盈利能力[208] 法律与合规风险 - 公司面临美国反回扣法、虚假申报法等广泛法律挑战，违规风险因法规解释多样而增加[199][200] - 数据隐私和安全法规（如HIPAA、GDPR）合规成本高昂，违规可能导致调查费用、巨额罚款和诉讼[202] - 违反GDPR可能导致最高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款[203] - 第三方服务提供商的数据安全漏洞可能使公司违反隐私法规，并对业务产生不利影响[204] - 员工或第三方不当行为可能导致重大民事、刑事和行政罚款、损害赔偿、货币罚款，并可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他美国联邦医疗保健计划之外[190] - 未能报告不良医疗事件可能导致刑事起诉、民事罚款、产品扣押或未来产品批准延迟[188] 人力资源与组织 - 截至2018年12月31日，公司在全球拥有216名全职员工[105] 产品安全与责任 - 公司TransCon技术平台下的产品候选物（如TransCon hGH, TransCon PTH, TransCon CNP）可能引起不良副作用，导致临床试验中断、延迟或暂停，并可能影响监管批准[62] - 若产品获批后出现不良副作用，可能导致监管机构撤销批准、产品召回、处以罚款或强制要求增加“黑框”警告等标签限制[64] - 公司产品责任保险的临床研究主险和超额险保额均为2000万美元[104] 医疗政策与报销 - 美国《平价医疗法案》要求制造商为适用品牌药提供50%的销售点折扣，2019年起将增至70%[208] - 美国医疗补助药品折扣计划对吸入、输注、滴注、植入或注射药物采用了新的回扣计算方式[208] - 美国联邦医疗保险对提供商的付款总额每年减少2%，该措施自2013年4月1日生效并将持续至2027年[212] - 美国政府追回向提供商多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[212] 其他运营风险 - 公司正在开发一种自动注射器以方便患者给药，这可能因涉及FDA的药品评估与研究中心以及器械与放射健康中心而延长审查时间[148] - 环境法规合规成本高昂，且公司目前未购买生物或危险废物保险[183]

业绩总结 - 截至2018年9月30日，公司现金及现金等价物为3.103亿欧元[4] 临床试验与研发进展 - TransCon hGH针对儿童生长激素缺乏症的III期heiGHt试验预计在2019年第一季度公布顶线数据[4] - TransCon PTH针对甲状旁腺功能减退症的II期顶线数据预计在2019年第四季度公布[4] - TransCon CNP针对软骨发育不良症的II期试验预计在2019年第三季度启动[4] - TransCon hGH的剂量为每周0.24 mg/kg，Genotropin为每日34 µg/kg，其他药物剂量均为每日30 µg/kg[67] - 在每日hGH组中，观察到的年均身高增长为10.7 cm/年[67] - TransCon PTH的设计旨在恢复全天生理水平的PTH，预计可改善患者的血钙和尿钙水平[87] - TransCon PTH的半衰期约为60小时，显著高于Natpara的3小时[89] - 在10天的TransCon PTH每日给药中，观察到血清钙的剂量依赖性增加[97] - TransCon CNP在健康成年男性受试者中，单次剂量提供了持续的CNP暴露，支持每周一次的给药方案[148] - TransCon CNP的Phase 1试验显示，CNP的半衰期约为90小时，显著高于天然CNP的2-3分钟[137] - TransCon CNP在150 µg/kg剂量下，未报告严重不良事件，且所有剂量组的注射均良好耐受[146] 市场潜力 - 成人生长激素缺乏症的市场潜力超过30亿美元[23] - 甲状旁腺功能减退症的市场潜力超过20亿美元[23] - 软骨发育不良症的市场潜力超过10亿美元[23] - 全球重组人类生长激素市场约为35亿美元，年均增长率为2.4%[26] - TransCon Anti-VEGF在眼科领域的潜在市场超过70亿美元[24] - TransCon Peptides在糖尿病领域的潜在市场超过10亿美元[24] 合作与投资 - Ascendis Pharma与Vivo Capital和Sofinnova Ventures在大中华区投资4000万美元，推动TransCon系列产品的开发和商业化[156] 未来展望 - 预计2019年第一季度启动成人低甲状旁腺功能亢进症的Phase 2试验，试验将持续约四周[109] - 预计2019年第三季度启动TransCon CNP的Phase 2试验[148] - Ascendis Pharma的目标是通过获得三种内分泌罕见疾病产品的监管批准，实现可持续增长[154] 其他信息 - 完成heiGHt Trial的受试者100%参与enliGHten Trial[64] - 多项专利概念为Ascendis Pharma提供了潜在的保护，直至2037年[109]