财务数据和关键指标变化 - 2021年全年总收入为1.801亿美元，其中AYVAKIT和GAVRETO的净产品收入为5770万美元，合作收入为1.224亿美元，符合2021年修订后的收入指引1.7亿 - 1.8亿美元 [35] - AYVAKIT产品收入在2021年同比增长约150%，达到5300万美元，第四季度AYVAKIT净产品收入为2000万美元，合作收入为8700万美元 [35] - 2021年全年和第四季度的总运营费用分别为8.221亿美元和4.232亿美元，主要是由于收购Lengo Therapeutics产生的2.6亿美元一次性费用 [37] - 截至2022年初，公司现金超过10亿美元 [37] - 2022年预计实现总收入1.8亿 - 2亿美元，其中AYVAKIT净产品销售额约为1.15亿 - 1.3亿美元 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 AYVAKIT业务线 - 全年AYVAKIT净产品收入为5300万美元，第四季度为2000万美元，同比增长约150%，从第三季度到第四季度，晚期系统性肥大细胞增多症（advanced SM）的收入增长约55%，advanced SM目前是AYVAKIT整体收入的主要驱动力 [17] - 第四季度约有80个新处方医生或账户首次使用AYVAKIT，约一半的销量来自社区处方医生，且在所有晚期疾病亚型中均有采用 [18] - 患者通过患者援助计划使用免费药物的比例持续符合预期，约为30%，与各适应症的支付方组合一致 [18] - 2022年预计AYVAKIT收入将比2021年翻一番以上，达到1.15亿 - 1.3亿美元 [20] GAVRETO业务线 - 预计全球收入增长将由美国市场的扩张以及罗氏和基石药业在海外的多次上市推动，美国市场季度动态受到第三季度向基因泰克分销模式过渡和第四季度RET市场新患者启动数量持平的影响 [27] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场中，过去几年系统性肥大细胞增多症（SM）的诊断数量呈增长趋势，目前在索赔数据中可见约14000名独特的诊断患者 [26] - 欧洲市场中，AYVAKIT在晚期系统性肥大细胞增多症方面获得了欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）的积极意见，公司计划于2022年上半年在欧洲推出该产品 [10][65] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 继续推进AYVAKIT在美国晚期系统性肥大细胞增多症的上市，并计划根据PIONEER试验数据在非晚期SM中推出，有望实现重磅炸弹级别的机会 [8] - 本季度将有三个EGFR项目和CDK2项目进入临床，未来12 - 18个月将有一系列临床数据集公布 [9] - 通过战略合作伙伴关系，在全球范围内将疗法推向更多患者，目前AYVAKIT或GAVRETO在超过50个国家拥有营销授权或申请正在审核中 [10] - 建立长期增长驱动力，包括专注于靶向蛋白降解的新研究能力和精准医学技术，以补充现有激酶平台 [11] - 利用数据创新方式实时调整目标定位，提高对学术和社区环境中医疗服务提供者的覆盖 [22] - 计划在2022年下半年的研发日分享更多关于研究战略的愿景 [34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在商业、研发等方面取得进展，有信心在2022年及以后实现增长，团队有能力抓住机遇 [7][11] - 美国COVID - 19疫情形势的改善将有助于增加AYVAKIT的患者识别和治疗 [23] - 随着业务成熟，公司财务实力将不断增强，结合不断推进的产品组合和强大的研究引擎，有望在2022年及未来蓬勃发展 [38] 其他重要信息 - 首席执行官Jeff Albers计划于4月过渡为执行董事长，Kate Haviland将接任首席执行官 [12] - 公司在第四季度完成了对Lengo Therapeutics的收购，并迅速将BLU - 451和该公司的其他研究资产整合到产品组合中 [37] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 945在AACR会议上的数据更新，关于初步疗效信号，有多少真正的三重突变患者可能会在报告中，何时能看到足够多的患者群体来确定单药疗效？ - 公司希望看到945对野生型EGFR的选择性、对设计的突变谱的覆盖以及在携带特定突变肿瘤中的化学活性，目前研究处于剂量递增中期，将展示首批剂量递增队列的数据，包括安全性、药代动力学、转化数据和早期肿瘤活性迹象，但暂未确定患者数量 [39][40][41] 问题2: AYVAKIT在晚期系统性肥大细胞增多症（ASM）市场的销售增长加速是否仅由ASM驱动，是否假设PIONEER试验阳性会带来一定的非标签使用？ - 假设PIONEER试验阳性，但不将非标签使用作为主要驱动因素，主要驱动因素是新患者启动数量的增长和治疗持续时间的增加，PIONEER试验阳性将为晚期SM和AYVAKIT带来额外好处 [42] 问题3: 对于945药物，是否认为任何携带T790M突变的患者都可能从药物中受益，而不考虑C797S共突变，以及如何界定早期临床活性，是以疾病控制率还是实际缓解反应来考虑？ - 目前数据来自首个剂量递增队列，预计年中左右确定推荐的2期剂量（RP2D），届时可得出典型的缓解率和单药活性，现在判断稳定疾病率和缓解率还太早，在剂量递增阶段，希望看到药物在设计覆盖的突变范围内有活性，且有信心快速开展与奥希替尼的联合治疗 [46][47][48] 问题4: 对于携带T790M突变的患者，是否期望该药物无论C797S突变是否存在都有活性？ - 从1期试验中了解到肿瘤具有异质性和多种突变谱，这有助于联合治疗策略的制定，对于单药治疗，希望看到药物在三重突变和C797S双突变患者中有活性，但目前还太早 [49] 问题5: 基于肿瘤扫描数据和患者异质性，是否会提供BLU - 945治疗过程中循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，这是否是评估早期临床活性和支持联合治疗的更好指标？ - 公司一直在收集大多数患者的ctDNA演变数据，并将报告这些数据，展示特定EGFR突变的ctDNA负担随时间的变化，ctDNA是化合物活性的强大药效学和替代标志物 [53] 问题6: 晚期系统性肥大细胞增多症（ASM）的推广趋势是否会改变公司对惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）潜在上市的看法，以及即将公布的SYMPHONY数据，在患者异质性的背景下，什么被认为是积极的？ - 在推广过程中，公司学到了如何在罕见病市场中精准定位，晚期ASM的发展趋势强化了对更广泛机会的看法，对于SYMPHONY数据，希望看到ctDNA负担随时间的变化以及特定克隆和突变的改变，这将有助于了解药物对肿瘤的作用和制定联合治疗方案 [56][59] 问题7: PIONEER试验的主要和次要终点是什么，COVID是否会影响症状评分的评估，能否区分接种和未接种疫苗的患者，如何考虑加强针和患者当时的感受对总症状评分的影响，次要终点是否可作为获批终点？ - PIONEER试验是一项随机双盲试验，如果有影响，会在两组中都观察到，公司会收集患者是否感染COVID和疫苗接种状态的数据以进行分析，主要终点是患者报告的结果，同时也会关注疾病的客观指标和特定领域，以捕捉超出总症状评分的益处 [63] 问题8: AYVAKIT在欧洲获得晚期SM的积极CHMP意见后，其在欧洲的上市策略是什么，与美国市场有何不同？ - 公司计划于2022年上半年在欧洲推出AYVAKIT，其在欧洲的策略与美国类似，即专注于为晚期系统性疾病机会建立合适规模的组织，欧洲在定价和报销方面的节奏与美国不同，德国等较快的市场将是早期的关键驱动力，欧洲的SM市场可能更成熟，有相关组织推动创新和患者登记等工作，公司与该社区高度合作 [65][66] 问题9: 考虑BLU - 945与奥希替尼和BLU - 701的联合使用，基于临床前数据，最佳策略是什么，与BLU - 701联合相比，与奥希替尼联合的潜在优势是什么？ - 为了覆盖大多数EGFR突变患者，联合使用EGFR药物很重要，BLU - 945与奥希替尼的联合有临床前数据支持，将在奥希替尼治疗进展的患者中进行研究，期望能诱导活性和缓解，BLU - 701刚进入1期试验，与BLU - 945联合将带来强大的覆盖范围，包括一些离散的多重突变亚克隆，两种联合方案都是覆盖大多数耐药患者和预防一线耐药的重要方式 [69][70][72] 问题10: PIONEER研究在非晚期SM中的结果，医生认为哪些结果重要，是主要终点还是有重要的次要终点，以及公司预计全年费用的走势如何？ - 对于PIONEER研究结果，医生会关注总症状评分（TSS）及其子领域，以更好地了解患者的受益情况，还会关注疾病的客观指标，如类胰蛋白酶减少、肥大细胞减少、突变等位基因负担减少等，以及伴随药物的使用和患者恢复正常生活的能力，关于费用走势，调整Lengo收购的一次性费用后，预计研发费用将推动运营费用逐季适度增长 [74][76][78] 问题11: 非晚期系统性肥大细胞增多症潜在上市的产品发布有哪些可能的参考案例？ - 没有完全适合SM的类比案例，Jakafi在骨髓纤维化和真性红细胞增多症（PV）方面的情况有一定参考价值，遗传性血管性水肿（HAE）市场和Alnylam的一些品牌在市场演变方面有相似之处，这些市场都有特定患者群体、罕见病诊断历史挑战、有效疗法促进患者诊断和治疗转诊模式建立等特点 [84][85] 问题12: 在非晚期患者中，有多少患者目前已被诊断并正在接受治疗，而不是随着时间逐步扩大市场？ - 在美国约有32000名患者，主要市场约有75000名患者，目前约有14000名患者被诊断，首批适合AYVAKIT的患者将是中重度患者，预计具有积极风险获益特征的AYVAKIT将吸引一些希望接受治疗的患者 [87][88][89] 问题13: 如何看待AYVAKIT在第一季度的收入，库存、COVID影响、处方或潜在客户的周度或月度变化情况如何，是否预计第一季度会有季度环比增长？ - 预计全年收入加速增长，驱动力为新患者启动数量和治疗持续时间增加，第一季度将受到生物制药行业常见因素的影响，如首季毛利到净收入的冲击、共付费用、保险变更对依从性的影响等，公司希望看到增长，但需在3月后有更清晰的认识 [91][92][94] 问题14: 对于AACR会议上SYMPHONY数据的反应，是否可以理解为在肿瘤异质性较小的患者中单个患者的肿瘤缩小情况？ - 目前处于开发阶段的首个剂量递增队列，数据在安全性、药代动力学、替代和药效学方面很重要，从活性角度，希望看到一些患者有肿瘤缩小的临床迹象，预计年中左右确定RP2D，届时将讨论缓解率等指标 [95][96]

公司获批药物及商业化情况 - 公司有两款获批精准疗法AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO，目前在美国商业化AYVAKIT和GAVRETO，在欧洲商业化AYVAKYT[349] - 公司目前有两款获批的精准疗法，正向支持商业活动的公司转型，但可能不成功[485] 商业化风险 - 公司在商业化方面经验有限，若无法完成既定目标，可能无法成功商业化现有或未来获批药物[348][349][350] - 公司在建立商业能力和基础设施方面存在不足，可能无法产生足够收入维持业务[356][357] - 商业化药物可能受招募人员、销售推广、成本费用和疫情等因素阻碍[359] - 公司建立自身销售和营销能力或与第三方合作都存在风险，若不成功将影响药物商业化[397][398][399][400] - 公司药物候选产品成功商业化依赖多项因素，若无法达成，业务将受重大损害[402][403][404] - 公司商业化药品预计会产生大量销售和营销成本，即便药品获批，也不一定能实现商业成功和盈利[493] 市场接受度影响因素 - 获批药物及未来药物的市场接受度取决于疗效、副作用、便利性、定价、宣传和报销等因素[351][352][354] 市场机会风险 - 公司对疾病患者数量的估计可能不准确，市场机会可能小于预期，影响盈利[362][363] 竞争情况 - 公司在药物研发和商业化方面面临来自全球各大药企和研究机构的激烈竞争[365][366] - AYVAKIT/AYVAKYT在不同适应症上分别面临诺华等公司药物及候选药物的竞争[367][369] - GAVRETO在RET相关癌症治疗上面临礼来等公司药物及候选药物的竞争[368] - 公司研发的BLU - 701、BLU - 945和BLU - 451获批后将分别面临阿斯利康等公司药物及候选药物的竞争[372][373] - 公司开发的BLU - 222若获批，将面临Genentech、AstraZeneca等公司产品及ARC Therapeutics等公司在研药物的竞争[374] - 公司开发的BLU - 852若获批，将面临Bristol - Myers Squibb等公司免疫肿瘤产品及Treadwell Therapeutics等公司在研药物的竞争[375] 产品责任风险 - 公司面临产品责任诉讼风险，可能导致承担巨额赔偿、限制药物商业化等后果[379][380] - 公司虽有产品责任保险，但可能不足以覆盖所有潜在赔偿，且保险费用不断增加[381] 伴随诊断测试风险 - 公司开发伴随诊断测试面临挑战，若失败或延迟，会影响药物开发、审批和商业化[388][389][390][392] 生产供应风险 - 公司主要依赖单一第三方供应商生产药物，可能无法及时满足商业需求[396] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未履行职责、遵守法规或按时完成任务，可能影响药物获批和商业化[510][511][513] - 公司与第三方CRO的合作若出现问题，可能导致临床试验延长、延迟或终止，影响药物获批和商业化[517] - 公司依赖第三方生产药品，这增加了药品供应不足或成本过高的风险，可能影响开发和商业化工作[518] - 公司依赖第三方进行候选药物的临床前开发、临床试验及商业生产，增加了药物供应不足、成本或质量不达标的风险[519] - 合同制造商的生产设施需经FDA批准，若无法获批或获批后被撤回，将影响公司药物开发、获批及上市[520] - 公司未与所有合同制造商签订长期供应协议，依赖第三方制造存在合规、违约、信息盗用及协议终止等风险[524] - 公司目前对第三方的依赖可能导致药物供应延迟或中断，影响利润率和商业化能力[527] - 阿伐替尼和普拉替尼的API、药物物质和药物产品由单一供应商提供，供应商损失将严重损害公司业务[528] - 公司目前有足够供应或供应计划满足2022年前获批药物和临床阶段候选药物的全球商业和临床开发需求，但疫情可能影响供应链[531] 临床试验风险 - 若公司无法推进药物候选产品临床开发、获得监管批准和商业化，业务将受重大损害[402] - 若公司临床试验患者招募出现延迟或困难，可能导致无法及时获得必要的监管批准[406] - 公司药物临床试验患者招募面临困难，可能因目标患者群体小、新冠疫情、竞争对手试验等因素导致延迟或中断，进而增加开发成本、降低公司价值并限制融资能力[407][408][410] 监管批准风险 - 公司药物候选产品及相关伴随诊断测试需获得监管批准才能商业化，若无法获得或延迟获得，将严重影响创收能力[412][420] - 获得监管批准过程昂贵、耗时久且不确定，可能因多种原因导致延迟或拒绝，如临床试验设计、数据不足、制造问题等[415][416][418] - 新冠疫情可能导致FDA无法完成必要检查，影响审批进度，2020年和2021年已有多家公司因此收到完整回复函[419] - 公司依赖第三方CRO和监管顾问协助申请监管批准，需提交大量数据和信息，并接受制造设施检查[414] - 自2020年3月起FDA检查受限，2021年4月起开展有限检查和远程评估，旅行限制影响监管操作，多家公司因检查未完成收到完整回复函[521][522] - 公司获得加速批准的候选药物需进行验证性临床试验，若未达到安全和疗效终点，监管机构可能撤回批准[453] - 公司获批药物的制造、标签、包装等将受到广泛且持续的监管要求，违反规定可能面临多种处罚[456] - 美国FDA政策可能改变，新法规可能阻碍、限制或延迟公司候选药物的监管批准[457] 药物副作用风险 - 公司药物和药物候选产品可能产生不良副作用，导致试验中断、监管批准延迟或拒绝，以及其他负面后果[427][428][430] - 若在上市后发现不良副作用，可能导致监管行动、产品召回、法律诉讼和声誉受损等[430][432] 突破性疗法认定情况 - 公司可能为部分药物候选产品寻求突破性疗法认定，但该认定不一定能加快开发或审批进程，也不增加获批可能性[434] - FDA已授予阿伐普替尼治疗中度至重度惰性系统性肥大细胞增多症的突破性疗法认定，此前还授予AYVAKIT和GAVRETO治疗特定癌症的突破性认定[435] 孤儿药资格情况 - 美国FDA授予阿伐替尼用于治疗胃肠道间质瘤和肥大细胞增多症、普拉替尼用于治疗RET重排非小细胞肺癌等、菲索加替尼用于治疗肝细胞癌的孤儿药资格，欧盟委员会授予阿伐替尼用于治疗胃肠道间质瘤和肥大细胞增多症的药品资格[438] - 美国孤儿药定义为治疗罕见病或病症，患者群体通常为每年少于20万人，或超过20万人但开发成本无法从美国销售中收回；欧盟孤儿药针对影响不超过万分之五人口的疾病[440][441] - 美国获得孤儿药资格的药物获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，若不再符合资格或利润充足，欧盟独占期可减至6年[442] 候选药物管线风险 - 公司可能无法成功扩大候选药物管线，已确定的潜在候选药物可能不适合临床开发[447][448] - 公司可能因资源有限，错过更有商业潜力的候选药物或适应症，研发投入可能无法产生商业可行药物[449][450] 定价和报销风险 - 公司获批药物可能受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策影响[459] - 不同国家对新药的监管批准、定价和报销规定差异大，不利的定价限制可能影响公司收回投资[460] 财务数据 - 截至2021年12月31日，公司通过交易共获得30亿美元资金，其中首次公开募股等出售普通股获得19亿美元，发行可转换优先股获得1.151亿美元，合作和许可协议获得9.963亿美元[487] - 2020年公司净收入为3.139亿美元，主要得益于与罗氏合作的普拉替尼的合作收入[489] - 2019年公司净亏损为3.477亿美元，2021年净亏损为6.441亿美元[488][490] - 截至2021年12月31日，公司累计亏损为12.754亿美元[490] 公司运营情况 - 公司自2011年4月运营以来，主要将精力和资金用于公司组建、业务规划、研发等方面[486] 未来增长风险 - 公司未来增长可能依赖海外市场，但会面临监管、报销、汇率等风险[476] 法律法规影响 - 美国ACA法案于2010年3月通过，改变了医疗融资方式并影响制药行业[464] - CREATES法案于2019年颁布，要求新药和生物制品许可申请的赞助商提供产品样品，否则开发者可起诉[467] - 2020年3月美国颁布CARES法案，公司需制定风险管理计划，以应对批准药物供应风险[525] 环境健康安全风险 - 公司若违反环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款、承担责任和产生成本[481] 运营亏损情况 - 公司运营亏损主要源于研发和管理成本，预计未来几年仍会有重大开支和运营亏损，研发费用将显著增加[491] 创收能力影响因素 - 公司尚未从药品销售中获得大量收入，其创收能力取决于临床试验、安全研究、生产能力、销售基础设施和市场接受度等因素[492] 资金筹集风险 - 公司可能会不时寻求额外资金，若无法筹集资金，可能会延迟、减少或取消部分药物开发或商业化工作[494] - 公司未来资本需求取决于多种因素，包括商业化成果、销售和营销成本、生产安排、研发进展、监管审查等[497] - 公司可能通过股权、债务融资、合作和授权安排等方式筹集资金，但可能会稀释股东权益、限制运营或放弃技术和药物权利[498][503][504] 合作风险 - 公司与多家合作伙伴开展药物开发和商业化合作，若合作不成功，可能无法实现药物市场潜力[506][507] 中国业务风险 - 公司部分研发、临床试验和原材料生产在中国进行，中国的相关事件可能影响公司业务、财务状况和运营结果[533][534] 专利情况 - 公司拥有或授权与获批药物和候选药物相关的专利和专利申请，阿伐替尼的美国专利法定到期日为2034年，普拉替尼为2036年[540]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度总营收2420万美元，其中AYVAKIT净产品收入1730万美元，合作收入690万美元 [24] - 第三季度总运营费用较2021年第二季度略有增加，主要因研发费用增长 [25] - 第三季度末现金近13亿美元，公司将全年营收指引上调至1.7 - 1.8亿美元 [23][26] 各条业务线数据和关键指标变化 AYVAKIT业务 - 第三季度AYVAKIT净产品收入1730万美元，是美国晚期系统性肥大细胞增多症（ASM）上市后的首个完整季度 [10] - 约三分之二的卓越中心和关键账户已商业使用AYVAKIT，约一半销量来自社区处方医生和账户，自获批以来超100个新处方医生或账户使用 [11][12] GAVRETO业务 - 罗氏报告的GAVRETO第三季度净用户销售额为550万美元，本季度起GAVRETO销售记录转至罗氏 [10] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场，AYVAKIT在晚期系统性肥大细胞增多症市场有积极趋势，GAVRETO通过提高生物标志物检测率扩大市场，第三季度持续增长 [7][15] - 欧盟市场，GAVRETO在非小细胞肺癌适应症获CHMP积极意见，获批将具竞争优势 [15] - 中国市场，合作伙伴基石药业对GAVRETO的上市进展顺利 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 商业上，巩固AYVAKIT在系统性肥大细胞增多症（SM）领域的领导地位，推进全球上市计划，关注GAVRETO全球市场拓展 [7][14][15] - 研发上，推进KIT项目，开展AYVAKIT在非晚期SM的研究和BLU - 263的临床试验；推进EGFR阳性肺癌临床项目，计划开展BLU - 945与第三代EGFR抑制剂的联合扩展试验，第四季度启动BLU - 701的1/2期研究；推进早期研究管线，预计BLU - 222于2022年第一季度进入临床 [18][19][20][21] 行业竞争 - GAVRETO若在欧盟获批非小细胞肺癌适应症，将在欧盟市场具竞争优势 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第三季度取得显著进展，商业表现稳健、研发持续推进、财务状况良好，有望成为精准医学创新的领导者 [7][8][9] - AYVAKIT在晚期SM市场的积极趋势为SM产品线的持续增长奠定基础，公司有望改善所有形式SM的治疗标准 [7][18] - GAVRETO的全球合作战略开始取得成果，为全球营收增长提供清晰路线图 [15] 其他重要信息 - 公司与LabCorp合作，为疑似SM患者提供高灵敏度血液KIT D816V检测，预计提高美国诊断率和患者治疗可及性 [14] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 与LabCorp的合作如何扩大潜在可及人群，以及卓越中心是否有非晚期患者使用AYVAKIT - 与LabCorp合作使高灵敏度血液KIT D816V检测商业化，公司有赞助测试计划，可降低患者检测障碍，确保检测结果可靠；目前使用AYVAKIT的主要是晚期SM患者 [28][29] 问题2: 能否提供KIT收入中胃肠道间质瘤（GIST）与SM的细分情况，以及TAPESTRY研究和PIONEER研究的进展 - 未提供正式的适应症收入细分，季度环比增长主要来自晚期SM；TAPESTRY研究向罗氏过渡，对多种肿瘤类型有热情；PIONEER研究停止预筛选，正将筛选患者转化为入组患者，预计2022年年中公布 topline 数据；HARBOR试验已启动，对下一代KIT抑制剂BLU - 263有热情 [31][32][33][34] 问题3: 请评论BLU - 945的1期治疗进展，以及晚期系统性肥大细胞增多症（ASM）治疗中心的使用情况和提高使用率的障碍 - BLU - 945在SYMPHONY试验的剂量递增阶段进展良好，可检测多种突变，预计明年分享数据；约三分之二的关键账户和卓越中心已使用AYVAKIT，社区也有大量使用，未来将关注关键账户内的深化使用和社区患者识别 [36][39][40] 问题4: 社区使用AYVAKIT的医生类型，以及BLU - 945是否会有比C797S更广泛的扩展队列 - 目前大部分使用来自血液科，过敏科也有部分使用；BLU - 945的SYMPHONY 1期试验将在所有突变亚组扩展，包括三重突变、CS双突变和TM双突变 [44][45][46] 问题5: AYVAKIT本季度使用患者中来自扩展访问计划的比例，患者之前接受治疗的线数和诊断时间，以及GAVRETO新患者启动比例未提及的原因和收入未增长的原因 - AYVAKIT本季度少数患者来自访问计划，目前患者使用前治疗线数大致平分，后续通过索赔数据将有更清晰了解；GAVRETO过渡到基因泰克后，公司以处方医生需求为增长指标，第三季度表现强劲，新患者启动到收入转化需要时间 [49][50][52] 问题6: 目前AYVAKIT的平均治疗持续时间，以及未来的演变 - 目前处于上市初期，无法获得有意义的治疗持续时间数据，临床数据显示患者可能治疗数年，未来1 - 2年将有更清晰了解 [53][54] 问题7: 新诊断患者与已知患者的细分情况，LabCorp测试的周转时间和适用人群 - 目前主要依靠患者和处方医生反馈了解患者细分情况，未来通过索赔数据将有更清晰了解，预计随着上市推进，新诊断患者比例将增加；LabCorp测试周转时间不到一周，医生填写指定症状表格，临床怀疑SM的患者可申请 [57][58][59] 问题8: 如何将CDK2项目与其他CDK2开发方法进行比较 - 公司的CDK2抑制剂具有选择性，对CDK1、CDK4、CDK6等有特定选择性，有望实现疗效和良好安全性；开发策略针对CCNE驱动的癌症和乳腺癌对CDK4/6的耐药问题 [61][62][63] 问题9: AYVAKIT的重复处方数量，以及701、222和852计划启动的相对风险 - AYVAKIT上市初期，重复处方情况符合预期，将持续关注；公司选择针对已知致癌驱动因素的项目，优先考虑快速获得临床概念验证的项目，目前难以评估各项目相对风险，化合物的选择性和组合潜力很重要 [64][65][66] 问题10: 是否会细分GIST和ASM收入，以及收入指引中里程碑驱动的金额，ASM患者主要来自血液科还是过敏科 - 难以细分GIST和ASM收入，增长主要来自ASM；收入指引上调主要由里程碑收入、合作付款、供应付款和特许权使用费驱动；晚期SM患者主要由血液科管理，过敏科可能参与共同管理 [71][72][74] 问题11: BLU - 701和BLU - 945的最终目标是否是在二线EGFR突变肺癌中进行联合治疗，以及单药研究需要看到什么才能加速联合治疗进入临床 - 945和701的开发考虑了联合治疗，最终目标是将两者用于EGFR阳性非小细胞肺癌的一线治疗；还将考虑与其他药物的联合治疗，包括第三代EGFR抑制剂和脱靶药物 [76][77][78] 问题12: 在关注945和701之前，对其他脱靶药物的研究程度 - 结合其他作用机制药物时，需先获得单药的耐受性和剂量信息，但开发并非顺序进行，会并行开展，临床前数据和耐药性新兴数据将指导研究 [79][80] 问题13: 在T790M但非C797S的队列中，是否期望看到单药945的疗效，还是该队列主要关注安全性 - 1期研究主要关注安全性，但945能强烈抑制具有T790M突变的蛋白质，随着对癌症生物学的理解加深，将更好地了解单药活性的预期情况 [82][83]

药品获批与上市进展 - 2021年6月，美国FDA批准阿伐替尼（商品名AYVAKIT）用于治疗成人晚期系统性肥大细胞增多症（SM）[142] - 2021年9月，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）建议批准普拉替尼（商品名GAVRETO）作为单药治疗成人RET融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），预计欧盟委员会将在2021年底做出最终决定[149] - 阿伐替尼在美国获批用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的成人不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST），在欧盟有条件获批用于治疗携带PDGFRA D842V突变的成人不可切除或转移性GIST [154] - 2020年1月FDA批准阿伐替尼用于特定GIST治疗，2021年6月扩大其适应症；2020年9月FDA加速批准普拉替尼用于特定NSCLC治疗，12月扩大其适应症[184] 临床试验与数据公布计划 - 公司计划在2022年年中公布先锋试验（PIONEER）第2部分的顶线数据[143] - 罗氏计划在2021年底前向欧洲药品管理局提交普拉替尼用于RET改变的甲状腺癌的II类变更上市许可申请（MAA）[150] - 公司计划在2022年上半年的科学会议上展示支持BLU - 945和BLU - 701联合用于初治EGFR驱动的NSCLC的临床前数据[157] - 公司计划在2021年第四季度启动BLU - 701在EGFR驱动的NSCLC患者中的1期试验[159] - 公司最近启动了BLU - 945在EGFR驱动的NSCLC患者中的1/2期临床试验（SYMPHONY试验）[160] - 公司计划在2022年上半年启动BLU - 222的临床开发[165] - 公司正在中国多个临床地点进行的1b/2期试验中评估菲索加替尼单药及与苏格单抗联合用于治疗局部晚期或转移性肝细胞癌（HCC）[166] 资金获取情况 - 截至2021年9月30日，公司通过交易共获得29亿美元资金，其中首次公开募股等出售普通股获19亿美元，发行可转换优先股获1.151亿美元，合作和许可协议获9.213亿美元[180] - 截至2021年9月30日，公司通过各类交易共获得29亿美元资金，包括IPO等售股所得19亿美元、可转换优先股发行所得1.151亿美元、合作及许可协议所得9.213亿美元[247] 净亏损与累计亏损情况 - 2021年前九个月净亏损3.254亿美元，2020年净利润3.139亿美元，2019年和2018年净亏损分别为3.477亿美元和2.366亿美元，截至2021年9月30日累计亏损9.568亿美元[181] 产品销售职责转移与收入影响 - 2021年7月1日，公司将美国市场普拉替尼产品销售等部分职责转移给罗氏，第三季度未记录其产品净收入[185] - 公司预计未来收入来自产品销售、特许权使用费、合作和许可协议款项等，且收入会季度波动[186] - 在获得FDA批准前，公司为阿伐替尼和普拉替尼制造库存并记录约3770万美元为研发费用，该成本不计入2021年前九个月销售成本[190] - 公司预计销售此前已费用化的库存将对产品销售成本占净产品收入的百分比产生积极影响，向合作方销售药品的成本利润率较低会部分抵消该影响[190] - 2021年7月1日起，罗氏接管美国市场普拉替尼产品销售等职责，公司承担合作亏损分担，预计该分担会季度波动[191] 研发费用相关情况 - 研发费用主要包括员工相关费用、第三方协议费用、合作研发费用等，研发成本在发生时费用化[192][194] - 2021年和2020年前三季度，公司外部研发费用中，阿伐普利尼分别为4616.9万美元和5641.2万美元，普拉替尼分别为1852.9万美元和5923.1万美元等[201] - 2021年和2020年前三季度，公司总研发费用分别为2.44157亿美元和2.49456亿美元[201] 季度关键财务指标对比（2021年和2020年第三季度） - 2021年和2020年第三季度，产品净收入分别为1727万美元和630.8万美元，增长174%[214] - 2021年和2020年第三季度，合作收入分别为691.8万美元和7.3881亿美元，下降99%[214] - 2021年和2020年第三季度，总营收分别为2418.8万美元和7.45118亿美元，下降97%[214] - 2021年和2020年第三季度，销售成本分别为379万美元和14.6万美元，增长2496%[214] - 2021年和2020年第三季度，研发费用分别为8441.9万美元和7423万美元，增长14%[214] - 2021年和2020年第三季度，销售、一般和行政费用分别为4980.6万美元和3737.5万美元，增长33%[214] - 2021年和2020年第三季度，净利息收入分别为55.2万美元和117.3万美元，下降53%[214] - 2021年和2020年第三季度，净收入（亏损）分别为 - 1172.41万美元和633.978万美元，下降118%[214] 不同时间段关键财务指标变化 - 产品销售成本在2020年9月30日结束的三个月为0200万美元，2021年同期增至380万美元，增加360万美元；九个月内从300万美元增至1040万美元，增加1010万美元[220][238] - 与罗氏合作的GAVRETO净产品销售在2021年9月30日结束的三个月为550万美元，亏损分担为330万美元；九个月内情况相同[221][241] - 研发费用在2020年9月30日结束的三个月为7420万美元，2021年同期增至8440万美元，增加1020万美元；九个月内从2.495亿美元降至2.442亿美元，减少530万美元[222][242] - 销售、一般和行政费用在2020年9月30日结束的三个月为3740万美元，2021年同期增至4980万美元，增加1240万美元；九个月内从1.152亿美元增至1.411亿美元，增加2590万美元[223][243] - 净利息收入在2020年9月30日结束的三个月为120万美元，2021年同期降至60万美元，减少60万美元；九个月内从570万美元降至190万美元，减少370万美元[226][244] - 其他净费用在2020年9月30日结束的三个月为20万美元，2021年同期增至50万美元，增加30万美元；九个月内从40万美元增至110万美元，增加70万美元[227][245] - 所得税费用在2020年9月30日结束的三个月为40万美元，2021年同期降至20万美元，减少20万美元；九个月内维持在40万美元[228][246] - 净产品收入九个月内从1540万美元增至3770万美元，增加2220万美元，增幅144%；合作收入从7.442亿美元降至3540万美元，减少7.088亿美元，降幅95%[231] 经营、投资、融资活动现金流量变化 - 2021年九个月内经营活动提供的净现金较2020年同期减少6.964亿美元，主要因2020年第三季度确认与罗氏合作的6.75亿美元合作收入[250] - 2021年前九个月，投资活动提供的净现金较2020年同期增加4.798亿美元，主要因可供出售投资净购买减少[251] - 2021年前九个月，融资活动提供的净现金较2020年同期减少3.649亿美元，主要因2020年1月后续公开发行获得3.084亿美元净收益及与罗氏合作发行普通股获得7930万美元，部分被股票期权行使和员工股票购买计划发行普通股净收益增加2290万美元抵消[252] - 2021年前九个月，经营活动使用净现金28453.9万美元，2020年同期为提供净现金41183.4万美元；投资活动提供净现金12109.4万美元，2020年同期使用净现金35871.7万美元；融资活动提供净现金3278.7万美元，2020年同期为提供净现金39766.6万美元；现金及现金等价物净减少13065.8万美元，2020年同期净增加45078.3万美元[255] 现金、现金等价物和有价证券情况 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为12.938亿美元[254][256][265] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为15.497亿美元[265] 未来资金需求与融资计划 - 公司预计费用将随业务活动增加，可能需不时获取额外资金，若无法筹集资金，可能延迟、减少或取消研发项目或商业化努力[253] - 公司未来资本需求取决于商业化成果、销售营销成本、生产安排成本等多因素[258] - 公司预计在产生大量药品收入前，主要通过股权发行、债务融资、合作等方式融资，可能导致股权稀释或增加固定支付义务[261] 市场风险情况 - 公司主要市场风险为利率敏感性和外汇汇率变化，预计利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响，目前未对冲外汇汇率风险[266][267] 财务报告内部控制情况 - 截至2021年9月30日，公司披露控制和程序有效，本报告期内财务报告内部控制无重大变化[271][272] 合作和许可协议情况 - 公司与罗氏、基石药业、克莱门蒂亚等有合作和许可协议，涉及药物开发和商业化[170][171][172][173][174][175]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度总营收2730万美元，包括1140万美元的净产品收入和1590万美元的合作收入 [37] - 第二季度总成本和运营费用较2021年第一季度适度增加，销售成本因向合作伙伴发货药品而增加，SG&A费用因商业基础设施扩张而增加 [39] - 第二季度末现金近14亿美元，确保有足够资源投资自有候选药物管线 [40] - 预计下半年收入将比上半年翻一番以上，有望实现全年1.5亿美元的收入指引 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 AYVAKIT业务线 - 第二季度AYVAKIT销售额为850万美元，预计未来将成为AYVAKIT收入增长的主要驱动力 [13][20] - 获批后数小时收到首个处方请求，过去几周70个关键目标中心中40%已开始使用AYVAKIT，这些中心约占美国所有SM患者的一半 [14] GAVRETO业务线 - 第二季度GAVRETO销售额为290万美元 [13] - 自推出以来，新患者开始使用GAVRETO的份额稳步增加，目前超过40% [21] 各个市场数据和关键指标变化 - RET抑制剂市场方面，公司GAVRETO新患者开始使用份额从第一季度的约25%增长到目前的45%，但市场整体增长未完全反映在损益表上，估计约20%或更多潜在RET患者被诊断并使用选择性RET抑制剂 [90][94] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 2021年战略重点为加速AYVAKIT和GAVRETO的全球采用、推进下一代治疗候选药物进入临床、进一步扩大精准治疗研究管线，目标是成为全球领先的精准医学公司 [7] - 与MD安德森开展战略合作，旨在增强CDK2抑制剂项目，通过识别新方法选择可能对选择性CDK2抑制剂有反应的肿瘤 [35] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第二季度公司在各方面取得进展，处于历史上最强的位置，AYVAKIT获批治疗晚期系统性肥大细胞增多症是重要成就，为患者带来新的治疗选择 [7][8] - 对AYVAKIT和GAVRETO的全球推广势头感到鼓舞，各产品线临床阶段项目也在取得重要进展，有望为大量有重大医疗需求的患者带来创新和改善治疗效果 [10][11] - 凭借AYVAKIT的近期获批、强大的合作执行和不断深化的管线，公司有坚实基础推动未来收入增长，预计下半年财务势头将为2022年的重要临床催化剂奠定基础 [41][42] 其他重要信息 - 公司在非晚期SM领域开展PIONEER试验，已激活近40个站点，筛选超200名患者，预计2022年年中公布顶线数据并随后进行潜在监管申报 [28][30] - 启动了评估BLU - 263治疗非晚期SM的HARBOR研究，随着PIONEER试验结束，HARBOR试验有望加速推进 [31][32] - 第二季度启动了BLU - 945的1/2期试验，计划今年年底将BLU - 701推进到临床，还将评估单药活性以及与其他药物的联合治疗 [33][34] - 预计BLU - 222将于明年上半年进入临床 [34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 晚期SM产品推出的轨迹如何，是否有初始需求高峰；70个血液学中心与非晚期SM总机会的重叠情况；以及下一季度罗氏接管GAVRETO销售的会计机制 - 公司对晚期SM产品推出的初期反馈和兴趣感到兴奋，社区环境中的有机兴趣是未来增长的良好指标，目前尚不清楚是否有初始需求高峰，随着时间推移会更清晰 [45][46] - 70个中心对晚期和非晚期SM治疗都很关键，在这些中心建立晚期疾病的基础将为非晚期适应症的获批做准备 [48][49] - 第二季度公司确认GAVRETO的终端用户销售产品收入，并对美国的利润分成进行调整；从第三季度开始，罗氏将记录终端用户销售，公司将在损益表上记录合作利润或亏损的份额，未来也将继续提供全球产品终端用户销售的透明度 [50][51] 问题2: AYVAKIT新剂量强度推出在本季度是否有库存影响；对于BLU - 945单药治疗数据的报告预期，是否会等待联合治疗数据成熟后再报告 - AYVAKIT新剂量强度的库存影响极小，25毫克和50毫克剂量在渠道中的使用较少，不是第二季度销售的主要驱动因素 [53] - 公司将在2022年初制定数据分享和预期的指导方针，目前有多个新的临床项目，对这些项目的进展感到兴奋，但暂未针对具体项目进行指导 [54] 问题3: 请详细说明EGFR项目的临床策略，从1期试验到联合研究需要看到什么，以及相关时间线 - 联合治疗是为患者提供益处的关键，公司将探索BLU - 945和BLU - 701的单药活性，并在探索单药活性的同时开始联合治疗试验，包括两者之间以及与其他第三代EGFR突变肺癌激酶抑制剂的联合 [58] - 公司将根据对生物学的理解和组合药物的能力来完善策略，目前已开始BLU - 945的剂量递增试验，预计年底将BLU - 701推进到临床，明年会有定期数据更新，但暂不针对具体项目进行推测 [60] 问题4: 请提供GAVRETO的申请状态更新，以及2021年在其他地区的提交策略；关于患者识别，公司自己的检测产品进展如何 - GAVRETO在美国以外由罗氏拥有，申请已提交并正在审查中，罗氏在其他地区有后续提交计划 [66] - 对于患者识别，公司的目标是使商业市场中的实验室具备高灵敏度血液检测能力，过去6 - 9个月美国市场上此类检测的可用性有了很大进展，公司还在与大型实验室合作进一步开发和推广，预计未来会持续改善 [69] 问题5: 请介绍BLU - 945和BLU - 701的临床前更新情况，以及下半年可能公布数据的场合 - 公司正在努力生成BLU - 701和BLU - 945在临床前模型中的数据，尚未确定具体公布场合，预计今年晚些时候会有相关数据展示 [70][71] 问题6: 在AYVAKIT晚期SM推出初期，是否有医生尝试让ISM患者现在就用药，或者询问如何让患者用药 - 目前数据显示，患者是按照医疗保健提供者诊断的晚期SM患者进行处方用药，虽然有晚期和非晚期患者对治疗感兴趣，但早期预计用药主要集中在晚期患者，目前没有数据表明情况会有所不同 [74][75] 问题7: AYVAKIT的重复处方数量和新处方医生数量情况如何；社区医生的需求是更多需求、兴趣还是有具体例子 - 目前处于产品推出约五周的阶段，大部分需求来自新患者，随着时间推移，预计会看到重复处方带来的收入增长 [79][80] - 社区市场早期就表现出广泛的兴趣，目前已有相当比例的使用量来自社区，这是一个良好的指标，随着产品推出的推进，公司将分享更多相关数据 [81] 问题8: 25毫克和50毫克剂量使用不足的原因是什么 - 晚期SM患者的起始剂量为200毫克，预计大多数患者将在此剂量或100毫克剂量下治疗，25毫克和50毫克剂量用于个别患者的剂量调整，目前的使用情况符合预期 [82] 问题9: 与MD安德森的合作如何加速CDK2抑制剂项目；如何从机制上看待BLU - 222在PPNE扩增或细胞周期蛋白扩增病例中的活性，与其他潜在机制（如一种抑制或PKM2一种抑制）相比如何 - MD安德森在转化研究方面实力强大，其在识别选择性CDK抑制剂信号方面的经验和大量患者肿瘤样本库，有助于公司深入了解生物学和确定药物使用时机，发现新的治疗优势组合，公司对此次合作非常期待 [85][87][88] - 目前难以推测BLU - 222在不同机制下的相对活性，公司预计细胞周期蛋白扩增癌症的一部分亚群将依赖CDK2途径，未来将专注于理解如何将新型化合物与标准治疗化合物相结合 [89] 问题10: 请介绍RET市场情况，公司获得45%新患者开始使用份额但未反映在损益表上的原因；被诊断的RET患者中实际接受任何RET抑制剂治疗的比例；是否有一线使用情况；晚期SM推出后，毛利润到净利润的调整是否会有变化 - 新患者开始使用份额是市场增长的第一个指标，随着新患者份额增加，总患者份额也在增长，但总患者份额赶上新患者份额需要时间，这是收入增长的一个指标，公司看到了相对强劲的收入增长 [92][93] - 估计约20%或更多潜在RET患者被诊断并使用选择性RET抑制剂，市场有很大增长机会，公司正在与基因泰克合作促进患者识别和治疗，目前在各线治疗中都有使用，目标是更早地治疗患者 [94] - 预计晚期SM推出后，毛利润到净利润的调整不会有显著变化，公司在美国的产品分销和广泛获取策略保持一致 [95] 问题11: ISM与ASM的重叠情况如何，PIONEER和HARBOR试验中ISM人群的重叠情况；疾病教育工作情况，是否有ISM相关咨询；是否看到D816V检测增加 - 70个关键中心对晚期和非晚期SM患者的治疗都很重要，公司的目标是促进这些非晚期患者参与临床试验，随着进入ISM市场，过敏检测将变得更重要，这些中心将有助于诊断更多患者 [96] - 公司将关注D816V检测情况，检测是促进非晚期患者诊断的关键，随着市场商业化推进，预计会通过非晚期患者数量的增长来体现检测的效果，公司将继续在疾病教育和市场开发方面投入精力 [97]

临床试验进展 - 公司已筛选超200名患者进入PIONEER试验第2部分，计划2022年年中公布该部分的顶线数据[142] - 2021年4月，公司公布BLU - 263在健康志愿者中的1期试验积极顶线结果[145] - 公司近期启动BLU - 263针对非晚期系统性肥大细胞增多症患者的2/3期试验（HARBOR试验）[146] - 2021年6月，公司在2021年美国临床肿瘤学会年会上公布ARROW试验在转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和其他晚期实体瘤中的更新数据[150] - 公司计划2021年下半年公布支持BLU - 945和BLU - 701联合用于初治EGFR驱动的非小细胞肺癌的临床前数据[157] - 公司计划2021年下半年启动BLU - 701的1期试验[159] - 公司近期启动BLU - 945针对EGFR驱动的非小细胞肺癌患者的1/2期临床试验[162] 药品上市与申请 - 若获欧盟委员会批准，罗氏计划2021年下半年在欧洲推出普雷西替尼用于RET融合阳性非小细胞肺癌的治疗[149] - 罗氏计划2021年下半年向欧洲药品管理局提交普雷西替尼用于RET改变的甲状腺癌的II类变更上市许可申请[149] - 2021年4月，基石药业宣布中国国家药品监督管理局受理其提交的普雷西替尼用于治疗晚期或转移性RET改变的甲状腺癌的新药申请[149] - 2020年1月FDA批准阿伐替尼用于特定GIST治疗，2021年6月扩大其适应症；2020年9月FDA加速批准普拉替尼用于特定NSCLC治疗，同年12月扩大其适应症[183] 资金获取情况 - 截至2021年6月30日，公司通过交易共获得29亿美元资金，其中首次公开募股等出售普通股获19亿美元，发行可转换优先股获1.151亿美元，合作和许可协议获9.213亿美元[179] - 截至2021年6月30日，公司通过各类交易共获得29亿美元资金，包括IPO等股票销售所得19亿美元、可转换优先股发行所得1.151亿美元、合作和许可协议所得9.213亿美元[237] 财务盈亏情况 - 2021年上半年净亏损1.084亿美元，2020年净利润3.139亿美元，2019年和2018年净亏损分别为3.477亿美元和2.366亿美元，截至2021年6月30日累计亏损8.395亿美元[180] - 2021年第二季度净亏损从2020年同期的1.23474亿美元降至1.08444亿美元，降幅12%[211] 收入构成情况 - 2021年第二季度和上半年收入包括阿伐替尼、普拉替尼销售及与罗氏和基石药业的合作收入[184] 研发费用相关 - 在获得FDA批准前，公司为阿伐替尼和普拉替尼制造库存并将约3770万美元记为研发费用，该费用不计入2021年第二季度和上半年销售成本[187] - 研发费用主要包括员工相关费用、第三方协议费用、合作研发费用等，研发成本在发生时费用化[190][191] - 2021年和2020年6月30日结束的三个月和六个月，公司外部研发费用按项目统计，2021年三个月总研发费用8.0027亿美元，2020年为9.1079亿美元；2021年六个月总研发费用15.9738亿美元，2020年为17.5225亿美元[200] - 预计未来研发费用将显著增加，因候选药物开发计划推进、开展和持续临床试验等[196] - 2021年第二季度研发费用从2020年同期的9.1079亿美元降至8.0027亿美元，降幅12%，主要因临床供应制造费用减少和合作报销[211][218] - 2021年上半年研发费用从2020年同期的1.752亿美元降至1.597亿美元，减少1550万美元，降幅9%[224][231] 合作与授权情况 - 公司与罗氏有免疫疗法和普拉替尼合作，与基石药业合作开发和商业化部分药物，与克莱门蒂亚公司达成BLU - 782许可协议[171][172][173][174] - 公司拥有阿伐替尼、菲索加替尼等全球开发和商业化权利，部分地区权利已授权给基石药业；授予罗氏普拉替尼全球（除基石药业地区和美国）独家许可及美国共同独家许可[169][170] 疫情影响情况 - 由于新冠疫情持续演变和全球影响不确定，公司无法精确确定其对业务、运营和财务业绩的影响，临床研究和商业活动受到一定影响[176][178] 各业务线关键指标变化（第二季度） - 2021年第二季度产品净收入从2020年同期的5680万美元增至1.1433亿美元，增幅101%，主要来自AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO的销售[211][212] - 2021年第二季度合作收入从2020年同期的2663万美元增至1.5862亿美元，增幅496%，来自与CStone、Roche的合作[211][213] - 2021年第二季度产品销售成本从2020年同期的127万美元增至6493万美元，增幅5013%，与产品销售和向合作伙伴销售药品有关[211][217] - 2021年第二季度销售、一般和行政费用从2020年同期的4.2174亿美元增至4.9286亿美元，增幅17%，与人员和商业费用增加有关[211][219] - 2021年第二季度净利息收入从2020年同期的1586万美元降至633万美元，降幅60%，因资本市场投资回报率降低[211][220] - 2021年第二季度其他净费用从2020年同期的23万美元增至373万美元，增幅1522%[211][221] - 2021年第二季度所得税费用为20万美元，与联邦和国际所得税规定有关[222] 各业务线关键指标变化（上半年） - 2021年上半年产品净收入从2020年同期的910万美元增至2040万美元，增长1130万美元，增幅123%[224][225] - 2021年上半年合作收入从2020年同期的540万美元增至2850万美元，增长2310万美元，增幅430%[224][226] - 2021年上半年产品销售成本从2020年同期的20万美元增至660万美元，增长640万美元，增幅4297%[224][230] - 2021年上半年销售、一般和行政费用从2020年同期的7780万美元增至9130万美元，增加1350万美元，增幅17%[224][232] - 2021年上半年净利息收入从2020年同期的450万美元降至140万美元，减少310万美元，降幅69%[224][233] - 2021年上半年经营活动净现金使用量较2020年同期减少2150万美元，主要因收入增加使净亏损减少[238] 资金持有与自给情况 - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券13.801亿美元，预计现有资金和未来产品收入将使其实现财务自给自足[243][246] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券分别为13.801亿美元和15.497亿美元，主要包括货币市场基金以及对美国政府机构和国债的投资[256] 市场风险情况 - 公司主要面临利率敏感性的市场风险，认为利率立即变动10%不会对投资组合的公允价值产生重大影响[257] - 公司面临外汇汇率变动的市场风险，截至2021年6月30日和2020年12月31日，持有有限的外币资金和未来外币债务，且目前未对冲外汇汇率风险[259] 融资需求与影响 - 公司预计在产生大量药品收入之前，主要通过公开发行和私募股权、债务融资、合作、战略联盟和许可安排来满足现金需求[251] - 公司可能需要额外融资来实现业务目标，但充足的额外融资可能无法以可接受的条款获得[250] - 若通过出售普通股或可转换为普通股的证券筹集额外资本，股东会的所有权权益将被稀释[251] 合同义务情况 - 公司的合同义务主要包括不可撤销的经营租赁义务以及与某些商业制造协议相关的无条件采购义务[253] - 2021年上半年，公司的合同义务和承诺与2020年年报中所述相比无重大变化[254] 表外安排情况 - 公司在报告期内及目前均无适用美国证券交易委员会规则所定义的表外安排[255] 通胀影响情况 - 公司认为2021年和2020年上半年，通胀未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[260]

财务数据和关键指标变化 - 第一季度总收入为2160万美元，其中净产品销售额900万美元，合作收入1.26亿美元，主要来自与罗氏和基石药业的协议 [36] - 与2020年第四季度相比，总运营费用适度增加，主要是推进早期管线项目进入临床的成本，部分被与罗氏在GAVRETO上的成本分摊所抵消 [37] - 第一季度末现金为14亿美元，确保有足够资源投资自有药物候选管线 [38] - 预计2021年总营收约1.5亿美元，增长主要来自AYVAKIT在晚期系统性肥大细胞增多症的计划推出、AYVAKIT和GAVRETO适应症的全球扩展以及预计在第三和第四季度的里程碑付款 [40] 各条业务线数据和关键指标变化 GAVRETO业务线 - 第一季度销售额为180万美元 [13] - 第一季度新患者开始使用GAVRETO的份额持续增加，季度末超过35%，3月新患者开始治疗的数量为推出以来最高 [15] - 处方医生数量持续增长，社区医生对其接受度增强 [16] AYVAKIT业务线 - 第一季度销售额为710万美元 [13] - 在美国PDGFRα GIST领域，新患者开始使用数量季度环比保持稳定，在德国进行首次欧盟市场推出，在中国获得PDGFRα外显子18突变GIST的新药批准 [19] 各个市场数据和关键指标变化 - 新疗法所针对的市场预计在未来五年内规模将翻倍以上 [11] - RET抑制剂市场中，不到一半的RET患者接受检测并获得靶向治疗机会，公司与合作伙伴致力于通过多学科教育增加全面生物标志物检测来扩大市场 [16][17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 2021年公司努力围绕三个战略支柱展开：加速AYVAKIT和GAVRETO的全球推广；推进下一代治疗候选药物进入临床概念验证阶段；进一步扩大精准治疗研究管线 [7] - 在RET抑制剂市场，公司与合作伙伴专注于增加新患者份额和提高RET阳性患者的识别和治疗比例，GAVRETO与Retevmo存在差异，如疗效广度、安全性和给药方式等，市场仍处于发展初期，有大量新处方医生有待开发 [14][56][57] - 在系统性肥大细胞增多症治疗领域，公司积极准备AYVAKIT在晚期系统性肥大细胞增多症的批准和推出，同时推进非晚期形式疾病的开发，BLU - 263有望扩大对非晚期患者的影响 [20][25] - 在EGFR项目上，公司的抑制剂旨在满足未满足的医疗需求，计划开展BLU - 945和BLU - 701的临床试验，并探索它们之间及与其他EGFR靶向疗法的联合治疗策略 [31][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年开局富有成效，公司在各个战略目标上取得显著进展，财务状况强劲，有资源投资商业、管线项目和研究引擎，有望为更多癌症和血液疾病患者实现精准治疗的承诺 [7][13] - 随着疫情影响的减弱，预计RET患者识别数量将增加，公司对GAVRETO和AYVAKIT的市场增长持乐观态度 [17][43] 其他重要信息 - 在AACR年会上，公司展示了晚期SM的PATHFINDER 2期试验注册数据，AYVAKIT的确认总缓解率为75%，新的患者报告数据显示其显著减轻疾病症状并改善生活质量 [9] - 公司还分享了包括BLU - 263、BLU - 701、BLU - 945、BLU - 222和BLU - 852等多种研究药物的新数据 [10] - 6月ASCO会议上，将展示GAVRETO在非小细胞肺癌和RET致癌基因驱动实体瘤的ARROW试验的更新临床数据，下半年预计展示BLU - 701和BLU - 945的临床前联合数据 [34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: RET患者识别和诊断的趋势及未来节奏 - 公司关注两个关键方面，一是在RET市场的份额，二是增加识别和治疗的患者数量。目前患者接受检测和治疗的比例约20%，增长空间大。受COVID影响，季度环比增长未达预期，但随着下半年疫情影响减弱和有效治疗的推动，预计该比例将增长，公司正与合作伙伴积极推进 [42][43] 问题2: ISM和ASM患者定义的严格程度及ISM患者在ASM获批后能否获得药物 - 临床研究和实践中准确对患者进行亚型分类具有挑战性，患者类型可能随病程演变。预计初始使用将由医疗服务提供者认为适合的患者驱动，鉴于AYVAKIT的价值主张，对这些患者的药物可及性持乐观态度 [44][45] 问题3: 晚期SM市场启动的患者情况及BLU - 945是否与阿斯利康合作加入Orchard研究的适应性臂 - 预计获批后初始使用来自已诊断且正在接受治疗的患者，可能使用米哚妥林或其他TKIs。据医疗服务提供者报告，约30%的晚期SM患者使用米哚妥林，但实际可能更少，因为患者持续用药时间不理想。公司对AYVAKIT在该患者群体中的接受度有信心，长期增长将来自社区患者识别增加和新诊断患者治疗。对于BLU - 945，公司将在自身研究中密切关注联合治疗，它是很好的联合治疗伙伴，将研究与奥希替尼、BLU - 701等药物的联合，以及未来与其他耐药机制药物的联合 [47][48][49] 问题4: AYVAKIT在SM和GIST中是否采用不同品牌或标签，以及不同剂量对标签的影响 - 公司不打算推出不同品牌，AYVAKIT在不同适应症和剂量下的获益 - 风险情况不同，但有先例可在标签中区分不同适应症和剂量的安全性和有效性。PIONEER 1期25毫克剂量的初步数据显示，AYVAKIT在非晚期SM中有良好的获益 - 风险特征，BLU - 263有望进一步扩大对非晚期患者的影响 [50][51][52] 问题5: GAVRETO早期推出时医生对其与Retevmo使用的反馈，以及FDA对AYVAKIT注册审查的问题焦点和安全性标签预期 - GAVRETO在疗效广度、安全性和给药方式上与Retevmo有差异，如疗效持续深度和持久、无QT间期延长和每日一次给药等，受到医生关注。市场仍处于初期，多数GAVRETO处方医生是新进入市场的。关于FDA审查，公司处于审查过程中，不便透露具体问题，进展良好，机构积极参与数据审查和疾病了解 [54][56][57] 问题6: BLU - 701和BLU - 945临床前数据中剂量差异在临床中的转化及寻找治疗指数的努力 - 临床前数据可作为研究剂量的参考，但动物和人类在暴露和代谢方面存在差异。公司已确定BLU - 945的剂量，正在为BLU - 701努力，预计两者都适合每日一次给药，联合使用容易。两个项目时间间隔不大，BLU - 701有望赶上BLU - 945，可实时观察联合治疗情况，并与其他分子如奥希替尼联合 [59][60][61] 问题7: BLU - 263研究中注册部分将纳入的非晚期SM患者类型、是否平均分配及是否与FDA讨论过最终用于注册目的 - 研究基础是AYVAKIT项目中症状评分较高的患者，1期也将观察症状评分较低患者的效果。计划在注册研究中考虑这两组患者，目前会根据数据完善注册部分的研究设计，已与机构讨论过项目总体设计 [63][64] 问题8: 诊断肥大细胞增多症患者的血液检测能否替代骨髓检测及未来检测如何更友好 - 目前SM诊断标准建议进行骨髓活检，但对部分患者是障碍，尤其是非晚期患者。对于晚期SM患者，骨髓活检仍很重要；对于非晚期患者，血液检测可更方便地识别潜在患者。关键是提供高灵敏度的血液检测，检测呈阳性的患者可能仍需骨髓检查进一步了解病情。未来增加患者检测数量是关键举措 [66][67][68] 问题9: BLU - 945和BLU - 701联合治疗与奥希替尼的差异、一线试验启动时间及是否有合作潜力，以及肥大细胞激活综合征探索性队列在美国的患者数量 - BLU - 701和BLU - 945联合治疗除了具有奥希替尼的作用外，BLU - 701对中枢神经系统的穿透性更好，可治疗和预防中枢神经系统疾病，BLU - 945可预防T790M突变出现，预计可增强对CNS疾病的治疗和延长无进展生存期。一线研究将在最初两项研究中观察不同患者群体的活性后开展，可能与其他研究并行。未提及肥大细胞激活综合征探索性队列在美国的患者数量 [71][72][73] 问题10: EGFR突变患者的初始临床数据何时可见，以及进入奥希替尼市场的切入点 - 公司希望先启动试验再确定数据分享时间，预计与AYVAKIT和GAVRETO的数据分享时间框架类似。进入奥希替尼市场可从三个方面考虑：一是针对使用过第一代抑制剂后进展到奥希替尼并产生靶向突变或其他耐药机制的患者，BLU - 945可作为单药在部分患者中寻找活性，后期可能需要联合其他药物；二是针对奥希替尼治疗失败或疾病进展的患者，BLU - 701预计在耐药群体中早期显示活性，也可能与其他药物联合；三是通过自身专利联合治疗或在现有EGFR抑制剂治疗基础上添加公司药物，延长无进展生存期 [75][76][78] 问题11: BLU - 945 1期剂量扩展是否计划纳入其他突变及原因 - 公司正在对两种化合物进行临床前进一步分析，以确定其活性的全谱突变。在剂量递增过程中可根据早期活性信息调整扩展队列以适应突变谱。对于MET扩增等其他突变，将在1期后期确定最佳联合化合物后进行联合治疗研究 [80][81][82]

阿伐替尼药物进展 - 2020年12月公司向FDA提交阿伐替尼用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症的补充新药申请，2021年2月FDA接受申请并设定行动日期为2021年6月16日，2021年3月EMA确认受理该药物用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症的上市许可申请[135] - 2021年4月公司公布了阿伐替尼治疗晚期系统性肥大细胞增多症的PATHFINDER试验注册数据，预计2021年年中完成PIONEER试验第2部分的患者入组[136] - 阿伐替尼已在美国、欧盟和中国获批用于治疗PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤，CStone已向台湾地区食品药品管理局提交该药物用于该适应症的新药申请并获得优先审评资格[146][147] - 2020年1月FDA批准阿伐替尼用于治疗特定胃肠道间质瘤，欧盟委员会有条件批准阿伐替尼用于治疗特定胃肠道间质瘤[175] BLU系列药物进展 - 2021年1月和4月公司公布了BLU - 263在健康志愿者中的1期试验积极顶线结果，计划2021年年中启动其治疗非晚期系统性肥大细胞增多症的2/3期试验[139] - 公司计划2021年下半年公布支持BLU - 945和BLU - 701联合用于初治EGFR驱动非小细胞肺癌的临床前数据[149] - 2021年4月公司公布了BLU - 701的基础临床前数据，计划2021年下半年启动其1期试验[151] - 2021年4月公司公布了BLU - 945的更新临床前数据，计划2021年第二季度启动其治疗EGFR驱动非小细胞肺癌的1期试验[152][154] - 2021年4月公司公布了BLU - 222的临床前数据并宣布其成为选择性强效CDK2抑制剂开发候选药物，计划2022年上半年启动其临床开发[156] 普拉替尼药物进展 - 普拉替尼已在美国获批用于治疗多种RET改变癌症，2021年3月在中国获批用于治疗铂类化疗后局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌[141] - EMA正在审查普拉替尼用于RET融合阳性非小细胞肺癌的上市许可申请，若获批，罗氏计划2021年下半年在欧洲推出该药物，还计划2021年下半年提交其用于RET改变甲状腺癌的II类变更上市许可申请，并在多个全球地区提交营销申请[142] - 2020年9月FDA批准普拉替尼用于治疗特定非小细胞肺癌，12月FDA再次加速批准普拉替尼扩大适应症[175] 公司合作情况 - 公司与罗氏有免疫疗法合作，开展多达两个发现项目，包括针对激酶靶点MAP4K1的候选药物BLU - 852[159][163] - 公司授予罗氏在全球（除基石药业区域和美国）开发和商业化普拉替尼的独家许可，在美国的共同独家许可；授予基石药业在其区域开发和商业化普拉替尼的独家许可；授予克莱门蒂亚全球独家许可开发和商业化BLU - 782[162] - 公司与罗氏合作开发和商业化普拉替尼治疗RET改变的癌症，双方计划在全球共同开发普拉替尼用于RET改变的实体瘤，并探索开发下一代RET抑制剂[164] - 公司与基石药业合作，在其区域开发和商业化阿伐替尼、普拉替尼和菲索加替尼[165] 公司财务数据 - 资金获取 - 截至2021年3月31日，公司通过交易共获得29亿美元，其中首次公开募股等出售普通股所得总计19亿美元，发行可转换优先股所得1.151亿美元，与罗氏、基石药业的合作及与克莱门蒂亚的许可协议等获得前期付款和里程碑付款9.123亿美元[171] - 截至2021年3月31日，公司通过交易共获得29亿美元资金，包括普通股销售19亿美元、可转换优先股发行1.151亿美元、合作和许可协议9.123亿美元[213] 公司财务数据 - 盈亏情况 - 2021年第一季度净亏损9970万美元，2020年净利润3.139亿美元，2019年和2018年净亏损分别为3.477亿美元和2.366亿美元，截至2021年3月31日累计亏损7.311亿美元[172] - 公司预计未来几年将继续产生重大费用和运营亏损，费用将随着各项业务活动的开展而增加[172] 公司财务数据 - 收入情况 - 2021年第一季度收入包括阿伐替尼、普拉替尼的销售以及与罗氏和基石药业的合作收入[176] - 2021年第一季度产品净收入从2020年同期的350万美元增至900万美元，增幅159%，其中AYVAKIT/AYVAKYT销售净收入710万美元，GAVRETO销售净收入180万美元[202][203] - 2021年第一季度合作收入从2020年同期的270万美元增至1260万美元，增幅366%，包括CStone合作收入930万美元、与罗氏合作普拉替尼收入180万美元、癌症免疫疗法合作收入150万美元[202][204] 公司财务数据 - 成本费用情况 - 在获得FDA批准前，公司为商业化制造库存并记录约3630万美元作为研发费用，这些成本不计入2021年第一季度的销售成本[179] - 2021年第一季度产品销售成本从2020年同期的2.4万美元增至10.2万美元，增幅325%，与产品销售制造成本有关[202][207] - 2021年第一季度研发费用从2020年同期的8410万美元降至7970万美元，降幅5%，主要因罗氏合作的全球开发成本分摊安排报销410万美元和临床开发活动费用减少340万美元[202][208] - 2021年第一季度销售、一般和行政费用从2020年同期的3570万美元增至4200万美元，增幅18%，主要因成本和人员费用增加，包括股票薪酬费用增加270万美元和商业费用增加400万美元[202][209] 公司财务数据 - 其他收支情况 - 2021年第一季度净利息收入从2020年同期的290万美元降至73.8万美元，降幅75%，主要因资本市场投资回报率降低[202][210] - 2021年第一季度其他净费用与2020年同期持平，均为20.1万美元[202][211] 公司财务数据 - 现金流量情况 - 2021年第一季度经营活动净现金使用量比2020年同期增加1650万美元，主要因员工人数及相关费用增加和临床前与商业活动支出增加[215] - 2021年第一季度投资活动净现金提供量比2020年同期增加7230万美元，主要因可供出售投资净到期增加[216] - 2021年第一季度，经营活动净现金使用量为12577.8万美元，投资活动净现金提供量为13219.7万美元，融资活动净现金提供量为701.1万美元，现金及现金等价物净增加1343万美元[220] - 2020年第一季度，经营活动净现金使用量为10932.8万美元，投资活动净现金提供量为5986万美元，融资活动净现金提供量为31015万美元，现金及现金等价物净增加26068.2万美元[220] 公司财务数据 - 资金持有情况 - 截至2021年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券14.301亿美元[219][221][235] - 2021年3月31日和2020年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券分别为14.301亿美元和15.497亿美元[235] 公司财务相关预期与风险 - 公司预计费用会因持续活动而增加，可能会不时寻求额外资金[218] - 公司未来资本需求取决于商业化成果、市场接受度、各项成本、合作情况等诸多因素[223][225] - 公司主要通过股权发行、债务融资、合作等方式满足现金需求，可能导致股权稀释等问题[227][229] - 公司合同义务主要包括不可撤销经营租赁和特定商业制造协议下的无条件采购义务，2021年第一季度无重大变化[232] - 公司无适用SEC规则定义的资产负债表外安排[234] - 公司主要面临利率、外汇汇率市场风险，认为利率变动10%不会对投资组合产生重大影响，未对冲外汇风险，通胀未对业务产生重大影响[236][237][238]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第四季度总营收3410万美元，其中合作收入2740万美元，主要来自与罗氏和基石药业的协议；净产品收入670万美元，由阿伐替尼（AYVAKIT）销售驱动 [40][41] - 2020年全年产品收入2210万美元 [15] - 预计2021年从现有合作中获得约8000万美元的里程碑付款，主要集中在下半年 [40] - 2020年第四季度总运营费用较第三季度增加，主要因推进早期发现管道的投资；预计2021年运营费用将逐季增长，非现金股票薪酬费用也将逐季增加 [42] - 2020年底公司现金超过15亿美元，为推进药物研发和考虑战略外部创新机会提供支持 [12][43] 各条业务线数据和关键指标变化 阿伐替尼（AYVAKIT） - 第四季度阿伐替尼销售额600万美元 [15] - 在美国，过去几个季度新患者启动和治疗患者总数保持稳定；第四季度在德国启动欧洲首个国家的上市，预计随着更多国家上市将实现渐进式增长 [22] 加沃替尼（GAVRETO） - 第四季度加沃替尼收入70万美元 [15] - 12月获美国甲状腺癌扩展批准后，新患者启动份额提升至约25%，学术和社区处方医生比例均衡，多数处方医生为首次商业处方选择性RET抑制剂 [19] - 目前甲状腺癌患者约占选择性RET抑制剂市场的三分之一 [17] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国RET市场中，第四季度开始使用选择性RET抑制剂的患者数量较年初约下降25%，主要受新冠疫情对癌症护理的影响；目前RET阳性患者接受选择性RET抑制剂治疗的比例约为20% [20] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略 - 2021年聚焦三大战略支柱：加速阿伐替尼和加沃替尼的全球采用；推进新一波治疗候选药物进入临床概念验证阶段；进一步扩展精准治疗管道 [7] - 研发战略将在多方面演变：深化研发团队整合；继续识别高未满足需求靶点，设计高选择性激酶抑制剂并探索新疗法；扩大转化数据、创新试验设计和监管策略的应用；保持科学卓越和满足患者需求的核心价值观 [33] 行业竞争 - 在RET抑制剂市场，公司与礼来的Retevmo存在竞争；公司加沃替尼获批时间比Retevmo晚约六个月，截至2020年底新患者启动份额达25%，且有望继续增长 [67] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司转型之年，获得四项监管批准并与罗氏达成全球合作，成为完全整合的全球生物制药公司，为下一波增长做好准备 [6] - 2021年有望成为显著增长之年，主要驱动因素为阿伐替尼在美国晚期系统性肥大细胞增多症的预计上市以及加沃替尼在美国的持续上市 [14] - 随着新冠疫情影响消退和生物标志物检测增加，预计RET市场将扩大，为加沃替尼增长提供动力 [20][21] - 公司研发引擎富有成效，未来有望成为全球领先的精准治疗公司 [31][32] 其他重要信息 - 加沃替尼两周前被纳入NCCN甲状腺癌治疗指南，将提高该适应症的认知度 [16] - 公司精准医学团队与检测提供商合作，高灵敏度血液检测已在美国商业化，预计今年覆盖约80%的系统性肥大细胞增多症患者，有助于增加患者诊断和治疗机会 [27] - 公司计划在4月的AACR年会上分享CDK2项目的临床前数据和进展更新，以及双突变EGFR抑制剂BLU - 701的临床前数据和BLU - 263的首个人体健康志愿者研究临床数据 [35][36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：公司业务发展战略中想引入什么来补充现有管道和产品组合？ - 公司过去六个月将更多精力放在入站业务发展上，具备从早期发现到商业化推进精准疗法的能力；除激酶分子外，还考虑具有互补作用的正交作用机制资产；未来增长将是对自身平台持续投资与外部机会的自然融合 [46][47] - 公司是端到端的综合性公司，有能力整合更多治疗方式，将继续关注精准肿瘤学和血液学，遵循科学和满足患者高未满足需求 [48] 问题2：双突变和三突变EGFR抑制剂的治疗相关剂量、安全窗口如何，与加沃替尼早期开发相比，多久能达到治疗相关剂量？ - 公司团队正在开发高选择性、高效力的第四代EGFR抑制剂，以解决非小细胞肺癌中EGFR治疗的耐药问题 [50] - BLU - 701对原始突变和CS突变有活性，对野生型有选择性且具有脑渗透性，可解决奥希替尼二线治疗非小细胞肺癌的耐药问题，并可作为联合治疗的候选药物 [51] - BLU - 945是三突变抑制剂，对野生型EGFR有900倍的选择性，可用于治疗高未满足需求的三突变肿瘤患者，也可作为联合治疗伙伴 [52] - 两种药物将快速推进，BLU - 945计划在上半年提交IND并启动一期试验，BLU - 701计划在下半年提交IND [54] 问题3：阿伐替尼在晚期系统性肥大细胞增多症的上市情况如何，多久能让医生和患者获得药物，能否利用米哚妥林的使用情况？ - 公司期待第二季度获批并上市，商业团队已与关键中心接触；阿伐替尼已获批，获批后可迅速开展教育工作，且药物已上市，获取渠道相对顺畅 [58][60] - 公司了解米哚妥林的使用情况，但认为其在晚期系统性肥大细胞增多症中未充分利用，阿伐替尼的产品特性被认为是此类患者的最佳选择 [59] 问题4：CDK2项目的优势是什么，能否实现对其他CDK的选择性？ - 公司在设计高选择性分子方面有专业知识，CDK2项目专注于对CDK2的高选择性和高效力，以及对其他CDK激酶的选择性 [62] - 该项目有广泛的应用机会，可作为单药治疗依赖该通路的肿瘤，也可与其他药物联合治疗乳腺癌等多种癌症，有望成为该领域的最佳药物 [63] 问题5：加沃替尼的销售情况与初始上市预期相比如何，与礼来的Retevmo第四季度表现相比如何，新患者份额在肺癌和甲状腺癌中的分布及未来发展趋势如何？ - 新患者启动份额是评估上市情况的主要指标，公司对截至2020年底达到25%的份额感到满意，且有望继续增长；医生反馈积极，新处方医生的使用表明有增长机会 [66][67] - 甲状腺癌是RET市场的重要组成部分，目前占处方量约三分之一，公司加沃替尼在该领域的使用正在快速追赶，且数据显示患者治疗持续时间可能较长 [68] 问题6：阿伐替尼晚期系统性肥大细胞增多症的提交是否会提交专家小组评审，FDA是否会考虑惰性人群的数据，是否会得到相关评论？ - 公司已向FDA提交了晚期系统性肥大细胞增多症的有力数据，认为数据足以支持批准，若有咨询委员会将做好应对准备 [71] - 惰性系统性肥大细胞增多症是单独的适应症，公司认为晚期系统性肥大细胞增多症的批准数据充分，2022年有数据时会提交该适应症申请，且认为先锋试验数据与晚期系统性肥大细胞增多症的批准无相互作用 [72] 问题7：如何考虑2021年的销售、一般和行政费用（SG&A）和研发费用（R&D），加沃替尼在2021年的总收入和向罗氏的付款如何在损益表中核算？ - 预计2021年运营费用将逐季增长，主要由研发投资驱动，特别是将945和263推进到临床阶段；SG&A方面，随着晚期系统性肥大细胞增多症上市，会有一些增量增长 [74] - 预计2021年潜在合作收入约8000万美元，主要集中在下半年，将作为合作收入核算 [75] 问题8：901和945的联合治疗临床前数据是否会在AACR会议上公布，还是在今年晚些时候；米哚妥林销售变化对公司监管流程和上市准备有何影响？ - AACR会议将公布BLU - 701的单药临床前数据，EGFR项目的联合数据预计在下半年公布 [78] - 米哚妥林在系统性肥大细胞增多症中广泛使用，包括非晚期形式，这表明该疾病分类困难且存在未满足需求；公司认为米哚妥林在非晚期的使用可能不到一半，其整体使用受疗效和安全性限制 [79] - 公司目前申请晚期系统性肥大细胞增多症适应症，预计初始使用将集中在病情较重患者，未来会申请非晚期适应症，并与相关医生合作确保患者识别和诊断 [80] 问题9：非小细胞肺癌一线使用奥希替尼后C797S突变的频率与二线使用后是否相似？ - BLU - 945是针对传统EGFR治疗路径开发的，旨在解决T790M和C797S突变，同时要实现野生型保留和脑渗透性，是针对特定患者群体的典型分子 [82] - BLU - 701是基于对耐药发展的理解而启动的项目，随着奥希替尼一线使用，C797S突变可能更早出现，目前约10% - 20%的患者出现该形式的耐药，且数据在不断演变 [83] - 两种分子具有选择性、野生型保留和脑渗透性，可覆盖大多数EGFR患者的治疗过程 [84] 问题10：CDK2项目计划针对哪些适应症，与CDK4/6抑制剂的耐药突变有何关系？ - CDK2项目具有高选择性和高效力，可用于多种癌症的单药或联合治疗 [87] - 例如在卵巢癌中，该通路起重要作用；在乳腺癌中，可用于治疗对CDK4/6抑制剂耐药的患者，也可与CDK4/6抑制剂和激素疗法联合用于早期治疗；还将探索胃癌和食管癌等其他癌症 [88]

公司商业化现状与挑战 - 公司有两款获批精准疗法AYVAKIT/AYVAKYT和GAVRETO，已在美国和欧洲启动商业化[314] - 公司在商业化方面经验有限，需完成多项任务以执行商业计划，否则可能无法成功商业化药物[314] - 公司需建立和扩展商业能力与基础设施，否则可能无法产生足够收入维持业务[320] - 商业化药物可能受招募人员、销售推广、成本和疫情等因素阻碍[323] - 公司若无法建立或与第三方合作建立销售和营销能力，药物商业化可能失败[353] - 公司目前有两款获批的精准疗法，正向支持商业活动的公司转型，但可能不成功[447] - 公司商业化药品预计会产生大量销售和营销成本，即便药品获批上市也未必能实现商业成功，可能无法盈利[454][455] 药物市场接受度与患者群体风险 - 药物市场接受度取决于疗效、副作用、便利性等多因素，努力教育医疗界和第三方支付方可能需大量资源且未必成功[316][319] - 若市场机会小于估计或获批患者群体定义更窄，公司收入和盈利能力将受不利影响[326] - 公司对疾病发病率和患病率的估计可能不准确，实际患者数量可能低于预期[327] 市场竞争风险 - 公司面临来自全球各大制药和生物技术公司的激烈竞争[330] - 公司不同药物面临不同竞争对手，如avapritinib面临诺华等公司药物竞争[331] - 公司正在开发的fisogatinib获批后将面临百时美施贵宝等公司药物竞争[335] - 公司竞争对手在研发、制造、临床测试等方面资源和专业知识更丰富，行业并购或使资源更集中[337] - 若竞争对手开发出更优药物并获批上市，公司商业机会可能减少或消失[338] 产品责任与保险风险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿，限制药物商业化[339] - 公司虽有产品责任保险，但可能不足以覆盖所有潜在赔偿，且保险费用上涨[343] 伴随诊断测试风险 - 公司成功部分依赖伴随诊断测试的开发和商业化，但行业内相关测试开发和商业化成功有限[345] 药物生产供应风险 - 公司主要依赖单一第三方供应商生产药物，可能无法及时满足商业需求[352] - 公司依赖第三方生产药品，这增加了药品供应不足、成本或质量不达标的风险，可能影响开发或商业化进程[480] - 公司依赖合同制造商生产药品，若制造商无法达标或获监管批准，会影响公司药品开发、获批和上市[481] - 公司部分合同制造商无长期供应协议，依赖第三方制造商存在合规、违约、信息盗用和协议终止等风险[484] 药物研发与临床试验风险 - 公司药物候选产品需满足多项条件才能成功，若无法及时实现，业务将受重大损害[359] - 公司临床试验患者招募可能因多种因素延迟或受阻，导致开发成本增加、公司价值下降[363] - 早期试验结果可能无法预测后期试验结果，中期和初步数据可能会发生重大变化[377] - 公司药物和药物候选产品可能产生不良副作用，导致监管批准延迟或受阻等后果[383] - 公司可能无法成功拓展候选药物管线，即便拓展成功，候选药物也可能不适合临床开发[402][405] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未履行职责、合规或按时完成，可能无法获批或商业化药品，还可能面临监管处罚[472][473][474] - 第三方进行临床试验使公司对项目的直接控制减少，可能出现人员、合规、优先级等问题，新冠疫情也可能影响其表现[475][478] - 若与第三方CRO的合作终止，可能无法找到替代方，临床试验可能受影响，导致药品无法获批或商业化，成本增加[479] 监管批准风险 - 若无法获得或延迟获得药物候选产品及相关伴随诊断测试的监管批准，公司创收能力将严重受损[368] - 公司药物候选产品及相关伴随诊断测试受美国FDA等监管机构全面监管，商业化前需获营销批准[369] - 公司在申请监管批准方面经验有限，预计依赖第三方CRO和/或监管顾问协助[370] - 公司目前有阿伐普利尼在美国和欧洲、普拉替尼在欧洲的营销申请待审批[371] - 2020年多家公司因FDA无法完成所需检查收到完整回复信[375] - 公司获批药物需遵守全面且持续的监管要求，加速获批药物可能需进行确证性临床试验，不达标可能被撤回批准[409][410] - 获批药物的生产、销售等环节受广泛监管，违反规定可能面临多种处罚[411][413] 药物市场独占与法规政策风险 - FDA已授予阿伐普利尼用于治疗胃肠道间质瘤和肥大细胞增多症、普拉替尼用于治疗RET重排非小细胞肺癌等、菲索加替尼用于治疗肝细胞癌的孤儿药指定[394] - 欧盟委员会已授予阿伐普利尼用于治疗胃肠道间质瘤和肥大细胞增多症的药品指定[394] - FDA授予阿伐普利尼用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症等、AYVAKIT和GAVRETO分别用于治疗特定胃肠道间质瘤和RET改变癌症的突破性疗法指定[391] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，若不满足条件欧盟独占期可减至6年[398] - 《平价医疗法案》（ACA）规定制造商在医保覆盖缺口期间需为适用品牌药提供50%的销售点折扣，2019年1月起根据法案提高至70%[423] - 公司运营受美国立法和监管变化影响，可能影响产品获批、销售和盈利[423] - 公司获批药物可能面临不利的定价法规或第三方覆盖和报销政策，影响业务[416] - 不同国家新药的监管批准、定价和报销规定差异大，价格监管可能延迟药物商业发布并影响收入[417] - 公司产品商业化依赖政府、私人保险公司等的覆盖和报销，报销不足可能无法成功商业化[418][420] - 新药报销可能延迟、覆盖范围有限，报销率可能不足以覆盖成本，影响公司经营和财务状况[421] 公司财务状况与资金需求 - 公司自成立以来除2020年外均有重大运营亏损，2019年和2018年净亏损分别为3.477亿美元和2.366亿美元，2020年净利润为3.139亿美元，截至2020年12月31日累计亏损6.314亿美元[451] - 截至2020年12月31日，公司通过交易共获得29亿美元资金，包括普通股发售所得19亿美元、可转换优先股发行所得1.151亿美元、合作及许可协议所得9.108亿美元[450] - 公司预计未来几年会继续产生重大费用和运营亏损，研发、销售、营销和外包制造等费用将增加[452] - 公司尚未从药品销售中获得可观收入，其创收能力取决于临床试验、安全研究、生产能力、销售基础设施及市场接受度等多方面因素[453] - 公司未来资本需求受商业化成果、销售营销成本、生产安排、研发进展、监管审查等诸多因素影响，可能需额外融资[458] - 额外融资可能分散管理层精力，且无法保证融资充足或条件有利，还可能导致股权稀释、股价下跌等不利影响[461] - 公司主要通过股权融资、债务融资、合作及授权安排等方式满足资金需求，融资可能带来股权稀释、限制运营等问题[464] 公司合作风险 - 公司与罗氏、基石药业和克莱门蒂亚等的合作及授权安排若不成功，可能无法实现药品市场潜力，合作也可能被终止或到期[467][468][471] 公司运营其他风险 - 公司与客户和第三方付款人的关系受医疗保健法律法规约束，违规可能面临制裁和损失[431] - 公司未来增长部分取决于开拓海外市场，但会面临监管负担、市场接受度等风险[437] - 公司运营涉及危险材料，若违反环境、健康和安全法规，可能面临罚款和成本增加[443] - 公司自2011年4月开始运营，主要精力和资金用于公司组建、研发和商业化等活动[448] - 2020年3月FDA宣布推迟多数外国制造设施和产品检查，7月宣布重启国内现场检查但取决于疫情数据和地方规定[483] - 2020年3月美国颁布CARES法案，公司需制定风险管理计划以应对药品短缺[485] - 公司目前有足够供应或供应计划满足2022年前获批药物和临床阶段候选药物的全球商业和临床开发需求[491] 公司专利情况 - 公司拥有与阿伐普利尼、普拉替尼、菲索加替尼和BLU - 263物质成分相关的专利和专利申请，阿伐普利尼和菲索加替尼美国专利法定到期日为2034年，普拉替尼为2036年[499] - 截至2021年1月31日，公司KIT和PDGFRA项目拥有11项美国授权专利、15项外国授权专利等，相关专利法定到期日在2034 - 2041年[500] - 截至2021年1月31日，公司RET项目拥有7项美国授权专利、53项外国待决专利申请等，相关专利法定到期日在2036 - 2041年[501] - 截至2021年1月31日，公司FGFR4项目拥有9项美国授权专利、28项外国待决专利申请等，相关专利法定到期日在2033 - 2040年[502] - 截至2021年1月31日，公司平台相关技术拥有8项美国授权专利、5项美国非临时待决专利申请等，相关专利法定到期日在2034 - 2035年[503] 美国罕见病患者群体定义 - 美国罕见病患者群体一般定义为每年少于200,000人[396]