公司动态 - 4D Molecular Therapeutics公司于2024年7月17日发布了其Phase 2 PRISM研究的中期结果 尽管公司称结果为积极 但当日股价下跌约35% [2] 法律调查 - Bronstein Gewirtz & Grossman律师事务所正在调查4D Molecular Therapeutics公司 鼓励购买该公司证券的投资者提供更多信息并协助调查 [1][3] - 该律所代表投资者进行集体诉讼 采用胜诉收费模式 仅在成功时要求法院报销费用和律师费 通常为总赔偿金额的一定比例 [4] - 该律所在证券欺诈集体诉讼和股东衍生诉讼方面具有全国知名度 已为全国投资者追回数亿美元 [4]

会议主要讨论的核心内容 4D-150在广泛湿AMD患者群体中的安全性和有效性 - 4D-150在广泛湿AMD患者群体中继续保持安全性和耐受性 [6][9][33] - 4D-150在高剂量组(3E10 vg)中展现出强大的临床活性,包括显著降低患者的抗VEGF注射次数、改善视力和解剖学指标 [12][37][38][39] - 4D-150在低剂量组(1E10 vg)也显示出生物活性,但疗效不及高剂量组 [95] 4D-150的长期疗效和持久性 - 3名1.5-2年前接受4D-150治疗的重度患者至今仍保持无需补充注射的状态,视力和解剖学指标也保持稳定 [42] - 4D-150在广泛湿AMD患者群体中也展现出持久的临床活性,77%的高剂量组患者在24周内无需补充注射 [37][39] 4D-150的安全性概况 - 4D-150总体安全性良好,139名患者中未出现任何4D-150相关的严重不良事件 [33][43] - 在高剂量组(3E10 vg),30名患者中无一例出现前房或玻璃体内显著炎症反应 [33][34][35] - 所有患者均顺利完成局部激素预防性用药方案,无需继续使用激素 [33] 4D-150的III期临床试验计划 - 公司计划进行两项III期非劣效性试验,以视力作为主要疗效指标,评估4D-150 3E10 vg剂量与阿柏西普每8周2mg的对照组 [44][45] - 每项试验计划入组约450名患者,与本次人群扩展队列的特征和给药方案一致 [44] - 公司已获得FDA的RMAT认定和EMA的PRIME认定,有利于加快产品开发 [45][46] 问答环节重要的提问和回答 关于患者特征与注射免疫状态的关系 - 目前尚未发现任何基线特征与注射免疫状态的获得存在相关性,公司将继续研究这一问题 [50] 关于CST变化情况 - 高剂量组77%注射免疫患者的CST保持稳定,无波动,这可能转化为视力获益 [51][52] - 部分需要补充注射的患者,CST会逐渐升高,但仍优于标准治疗 [83][84] 关于低剂量组(1E10 vg)的疗效数据 - 低剂量组的疗效整体劣于高剂量组,但仍显示出一定的生物活性 [95] 关于第4周补充注射的影响 - 错过第4周补充注射的5名患者中,有4名(80%)最终实现长期无需注射 [103] - 第4周补充注射可能有助于覆盖基因表达的上升期,但并非所有患者都需要 [103]

公司进展 - 4D Molecular Therapeutics 公布了 4D-150 在湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）PRISM II 期扩展队列的 24 周中期数据 结果显示 4D-150 在湿性 AMD 和糖尿病黄斑水肿（DME）患者中表现出良好的安全性和耐受性 [5][10] - 4D-150 在湿性 AMD 患者中显示出持久的临床活性 高剂量组（3E10 vgs）患者的年化抗 VEGF 注射频率减少了 89% 93% 的患者接受了零次或一次注射 77% 的患者完全无需注射 [12] - 公司计划在 2025 年第一季度启动湿性 AMD 的 III 期临床试验 并预计在 2024 年 9 月公布最终研究设计 [11][13] - 4D-150 的 III 期试验将包括两项非劣效性试验 评估 3E10 vgs 剂量与每八周一次的阿柏西普（aflibercept）2 毫克对照组的疗效 预计每项研究将招募约 450 名患者 [42] 临床数据 - 在 PRISM II 期扩展队列中 高剂量组（3E10 vgs）患者的 BCVA（最佳矫正视力）相对于基线提高了 4.2 个字母 比低剂量组（1E10 vgs）高出 5.7 个字母 [12] - 高剂量组患者的 CST（中央视网膜厚度）显示出持续的解剖学控制 平均减少了 9.2 微米 77% 的无需注射患者的 CST 改善了 32 微米 [37] - 在 30 名高剂量组患者中 未观察到临床显著或复发性眼内炎症 所有患者均按计划完成了局部预防性类固醇治疗 且未恢复类固醇治疗 [31][33] 市场潜力 - 湿性 AMD 是一个数十亿美元的市场 预计到 2035 年 仅美国市场的年收入将达到约 100 亿美元 4D-150 每获得 1% 的市场份额 可能带来 3 亿至 5 亿美元的收入 [17] - 4D-150 的目标是将患者的注射负担减少至少 80% 并保持至少三到五年的持续疗效 这一产品特性对患者和护理人员具有吸引力 [16] - 公司预计 4D-150 将在三个关键患者群体中并行获得市场采用 包括高治疗负担患者（约 20%） 依从性挑战患者（约 20%）以及剩余的 60% 湿性 AMD 患者 [18] 未来机会 - 4D-150 的临床结果不仅适用于湿性 AMD 还对正在进行的 DME 临床试验具有明确的参考意义 这些市场在美国涵盖约 340 万患者 [19] - 公司还在开发 4D-175 产品候选药物 用于治疗地理萎缩患者 该产品与 4D-150 使用相同的 R100 载体和制造平台 这两个市场在美国还有 420 万潜在患者 [20]

核心观点 - 4D Molecular Therapeutics 公布了 PRISM 2 期临床试验的 24 周中期数据 显示 4D-150 在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）患者中表现出显著的治疗效果和安全性 特别是在计划中的 3E10 vg/eye 剂量下 患者注射负担显著减少 视力改善明显 [2][3][13] 临床试验数据 - 在 3E10 vg/eye 剂量下 30 名患者的年化注射率减少了 89% 93% 的患者仅接受 0 或 1 次注射 77% 的患者完全无需注射 [2] - 3E10 vg/eye 剂量组的平均最佳矫正视力（BCVA）从基线提高了 4.2 个字母 低剂量组为 -1.6 个字母 显示出剂量依赖性 [13] - 3E10 vg/eye 剂量组在视网膜厚度控制方面表现稳定 无波动 且从基线减少了 110 微米 [6] 安全性 - 4D-150 在 139 名患者中表现出良好的安全性和耐受性 包括湿性 AMD 和糖尿病性黄斑水肿（DME）患者 [7] - 在 3E10 vg/eye 剂量组中 51 名患者未报告显著炎症 低眼压 视网膜血管炎 脉络膜积液或视网膜动脉阻塞 [7] 未来计划 - 公司计划在 2024 年 9 月公布 3 期临床试验的最终设计 并预计在 2025 年第一季度启动首个 3 期临床试验 [8] - 预计在 2024 年第四季度公布 SPECTRA 研究中 DME 患者的 24 周中期分析数据 [8] 市场潜力 - 湿性 AMD 是一种高度流行的疾病 预计未来五年内美国 欧盟和日本的总患病人数将超过 400 万 [9] - 4D-150 具有成为“一药多适应症”产品的潜力 涵盖湿性 AMD DME 和糖尿病性视网膜病变（DR）等多个潜在数十亿美元的眼科市场机会 [3] 公司背景 - 4D Molecular Therapeutics 是一家专注于遗传药物的临床阶段公司 致力于通过其专有的治疗载体进化平台开发针对眼科和肺部疾病的创新疗法 [10][18]

公司进展 - 公司4D-175药物获得FDA批准 用于治疗地理萎缩患者 该药物是一种基于R100载体的玻璃体内基因药物 [1] - 公司主要候选药物4D-150在湿性年龄相关性黄斑变性治疗中显示出积极数据 [1] - 公司股价在最近交易日大涨11.1% 收于25.79美元 成交量显著高于正常水平 [4] - 公司过去四周股价下跌3.6% 但最近交易日表现强劲 [4] 财务表现 - 公司预计季度亏损0.72美元/股 同比改善6.5% [5] - 预计季度收入190万美元 同比增长691.7% [5] - 过去30天公司季度EPS预期保持不变 [6] 行业表现 - 公司属于Zacks医疗-药品行业 [3] - 同行业公司Journey Medical Corporation(DERM)最近交易日上涨3.1% 收于5.68美元 [3] - DERM过去一个月回报率为-7.2% [3] - Journey Medical季度EPS预期在过去一个月上调15.8% 至-0.15美元 同比改善67.4% [7] 投资评级 - 公司股票目前获得Zacks Rank 2(买入)评级 [8]

核心观点 - 4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布其用于治疗地理萎缩（GA）的基因药物4D-175获得美国FDA的IND批准 该药物通过单次玻璃体内注射提供持久的临床效益 显著减少患者的治疗负担 并可能改善长期视力结果 [3][8][19] 关于4D-175 - 4D-175是一种基于R100载体的玻璃体内基因药物 结合了定制的R100载体和编码高度功能性缩短形式的人补体因子H（sCFH）的密码子优化转基因 旨在通过单次低剂量玻璃体内注射在视网膜中提供持久的转基因表达 且不会引起显著炎症 [10][13] - sCFH是一种经过工程优化的人补体因子H版本 能够在体外人类细胞和多种临床前动物模型中实现稳健表达和完全功能 该构建体由宾夕法尼亚大学Perelman医学院的药理学教授Wenchao Song博士共同发明 [14] - 4D-175的临床前数据已在2024年ARVO年度科学会议上展示 进一步验证了其通过恢复正常补体调节来减缓疾病进展的潜力 [9][14] 关于地理萎缩（GA） - GA是一种高度流行的疾病 全球约有500万人受到影响 其中美国及主要欧洲市场约有250万患者 GA是年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期和严重形式 导致不可逆的视力丧失 补体介导的炎症被认为是GA发展和恶化的主要原因 [15] - 目前FDA批准的GA治疗方法是每4-9周进行一次玻璃体内注射的补体抑制剂 这些治疗方法虽然减少了GA病变的生长速度 但并未显示出功能性视力改善 且需要频繁注射 给患者带来负担 [3][15] 关于4DMT - 4DMT是一家领先的临床阶段基因药物公司 专注于利用基因药物的潜力治疗眼科和肺科领域的大市场疾病 公司拥有专有的治疗载体进化平台 结合了诺贝尔奖技术“定向进化”和约10亿个合成AAV衣壳衍生序列 用于发明定制的载体 [16] - 公司目前正在推进6个临床阶段和1个临床前阶段的产品候选 涵盖眼科、肺科和心脏病领域 此外 公司还通过基因编辑合作推进中枢神经系统（CNS）项目 [16] 临床试验进展 - 4D-175的1期GAZE临床试验预计将于2024年下半年开始招募患者 该试验将评估4D-175在继发于AMD的GA患者中的安全性、耐受性、转基因表达和生物活性 并确定2期试验的剂量水平 [3][19]

公司动态 - 4D Molecular Therapeutics 将在2024年7月17日至20日于瑞典斯德哥尔摩举行的ASRS年度科学会议上公布PRISM Phase 2临床试验中4D-150在湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）患者群体中的24周中期分析结果 [1] - 公司将于2024年7月17日美国东部时间上午6:30举办网络直播，详细讨论数据，并由PRISM临床试验的首席研究员Arshad M Khanani博士进行问答环节 [1] - 公司将在ASRS会议上公布45名患者的24周安全性和临床活性数据，其中30名患者接受了3E10 vg/眼的剂量 [6] - 公司还将提供PRISM和SPECTRA研究中139名接受4D-150治疗患者的安全性更新 [6] 产品与技术 - 4DMT是一家专注于眼科和肺科领域大市场疾病的临床阶段基因药物公司，致力于通过基因药物实现潜在治愈性疗法 [3] - 公司拥有专有的Therapeutic Vector Evolution平台，结合诺贝尔奖技术“定向进化”和约10亿个合成AAV衣壳衍生序列，开发定制化载体用于自有和合作产品候选 [3] - 目前公司正在推进5个临床阶段和2个临床前阶段的产品候选，涵盖眼科、肺科和心脏领域的罕见病和大市场疾病 [3] - 公司还通过基因编辑合作推进中枢神经系统（CNS）领域的项目 [3] 会议与展示 - 4D-150的PRISM Phase 2临床试验中期分析结果将由Raj K Maturi博士在2024年7月17日CEST时间上午8:49的ASRS会议上展示 [2][6] - 展示内容包括湿性AMD患者群体的24周中期分析数据，标题为“4D-150 Initial Interim 24-week Landmark Analysis from PRISM Phase 2 Population Extension Cohort in Broad Wet AMD” [8] - 展示内容将在4DMT网站上提供存档，为期一年 [2]

核心观点 - 4D Molecular Therapeutics (4DMT) 公布了其4D-150在湿性年龄相关性黄斑变性 (wet AMD) 患者中的24周无注射亚组分析结果 结果显示 单次玻璃体内注射4D-150在不补充抗VEGF注射的情况下 视力稳定且优于标准双月注射阿柏西普对照组 [1][2][12] - 4D-150在3E10 vg/eye剂量下 显示出持续的中央视网膜厚度 (CST) 减少和稳定 优于阿柏西普 [1][11][12] - 4DMT计划在2024年第三季度更新其第三阶段临床试验设计 并预计在2025年第一季度启动首次第三阶段临床试验 [4][12] 4D-150的临床数据 - 在无注射亚组中 4D-150在24周内所有时间点的平均视力均等于或高于双月注射阿柏西普对照组 [1][12] - 3E10 vg/eye剂量组的CST在第20周和第24周的平均变化为-52 2微米 而阿柏西普组为-21 4微米 平均差异为-30 8微米 [12] - 4D-150在严重wet AMD患者中显示出改善和稳定视网膜解剖结构及视力的潜力 且无需补充治疗 [12] 4D-150的研发进展 - 4DMT预计在2024年7月17日的ASRS年会上公布PRISM Population Extension队列的24周中期分析结果 [4][11] - 4DMT计划在2024年第三季度更新第三阶段临床试验设计 并预计在2025年第一季度启动首次第三阶段临床试验 [4][12] 湿性年龄相关性黄斑变性 (wet AMD) 的市场背景 - 湿性AMD在美国的年发病率约为20万新患者 预计在未来五年内 美国 欧盟和日本等主要市场的总患病率将超过400万人 [4][15] - 湿性AMD是一种黄斑变性 异常血管生长进入视网膜中央区域 导致视网膜肿胀 出血和瘢痕形成 最终可能导致视力下降甚至失明 [15] 4D-150的技术特点 - 4D-150结合了定制的玻璃体内载体R100和表达阿柏西普及VEGF-C抑制性RNAi的转基因盒 可抑制VEGF A B C和PlGF四个血管生成因子 [16] - R100载体通过4DMT的Therapeutic Vector Evolution平台开发 利用定向进化技术 旨在实现单次低剂量玻璃体内注射 并在视网膜中表达转基因 [16] 4DMT的公司背景 - 4DMT是一家临床阶段的基因药物公司 专注于开发治疗眼科和肺科大市场疾病的基因药物 [17] - 4DMT的Therapeutic Vector Evolution平台结合了诺贝尔奖获奖技术定向进化和约10亿个合成AAV衣壳衍生序列 用于开发定制的载体 [17] - 4DMT目前正在推进五个临床阶段和两个临床前阶段的产品候选 涵盖眼科 肺科和心脏病领域 [17]

临床试验数据 - 4D-710在治疗囊性纤维化（CF）肺病的AEROW 1/2期临床试验中显示出积极的临床数据，特别是在12个月时观察到2/3的轻度至中度肺功能受损患者（ppFEV1 50-80%）有临床意义的改善 [1] - 4D-710在所有剂量下均表现出剂量依赖性和广泛的CFTR转基因RNA和蛋白表达，且在肺活检样本中均观察到 [1][5] - 高剂量2E15 vg组（n=4）中，一名患者的ppFEV1在12个月时较基线改善了6%，且肺活检显示CFTR蛋白表达广泛，未发现炎症或毒性 [4] - 1E15 vg剂量组（n=3）中，两名患者的ppFEV1在12个月时分别改善了5%和6%，且生活质量评分（CFQ-R-R）在12个月内持续改善 [6] 安全性数据 - 4D-710在所有剂量下均表现出良好的耐受性，未报告与药物相关的严重不良事件（SAE）或剂量限制性毒性 [4] - 高剂量2E15 vg组中，先前报告的严重不良事件（肺炎）已完全缓解 [4] 下一步计划 - 公司计划在2024年下半年启动AEROW 2期剂量扩展阶段，预计招募最多9名患者，1E15 vg剂量已获批准用于扩展阶段 [7] - 预计在2025年中期更新AEROW临床试验的中期数据，并在2025年下半年启动3期临床试验 [7] 公司背景与产品 - 4D-710是一种基于AAV载体的基因疗法，旨在通过雾化给药实现CFTR基因在肺上皮细胞中的靶向表达，适用于约35%的CF患者 [11] - 4D-710已获得美国FDA的罕见儿科疾病认定和孤儿药认定 [11] - 公司专注于眼科和肺科领域的大市场疾病治疗，拥有5个临床阶段和2个临床前阶段的产品管线 [12] 行业背景 - 囊性纤维化（CF）是一种由CFTR基因突变引起的遗传性疾病，全球约有105,000名患者，其中美国有40,000名患者 [10] - CF肺病是CF患者发病和死亡的主要原因，患者需要终身治疗，且疾病进展会导致肺功能逐渐丧失 [10]

临床数据与试验进展 - 4D-710在治疗囊性纤维化（CF）肺病的1/2期AEROW临床试验中显示出积极的临床数据，特别是在12个月时观察到2/3的轻度至中度肺功能受损患者（ppFEV1 50-80%）有临床意义的改善 [1] - 4D-710在所有剂量下均表现出剂量依赖性和广泛的CFTR转基因RNA和蛋白质表达，且在肺活检样本中均观察到 [1][5] - 1E15 vg剂量已获准进入2期剂量扩展阶段，预计2024年下半年开始招募患者，中期数据更新预计在2025年年中 [1][7] - 2E15 vg剂量组中，一名患者的ppFEV1在12个月时改善了6%，1E15 vg剂量组中，一名患者的ppFEV1改善了5% [4][6] 安全性数据 - 4D-710在所有剂量下均表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性或严重不良事件（SAE） [4] - 高剂量2E15 vg组中，先前报告的严重不良事件（肺炎）已完全解决，且肺活检未显示炎症或毒性 [4] 生物标志物数据 - 所有剂量组的肺活检样本均显示出广泛且一致的CFTR转基因RNA和蛋白质表达，蛋白质水平比正常肺样本高2-4倍，比CF肺样本高8-12倍 [5] - 预先存在的AAV免疫反应未影响转基因表达、生物活性或安全性 [5] 公司战略与未来计划 - 4D-710作为公司肺病领域的领先项目，已进入中后期开发阶段，未来将用于治疗大市场肺病，如α-1抗胰蛋白酶缺乏症肺病 [2][11] - 公司计划在2025年下半年启动3期临床试验，前提是2期数据支持 [7] 行业背景 - 囊性纤维化是一种由CFTR基因变异引起的遗传性进展性疾病，全球有超过105,000名患者，其中美国有近40,000名患者 [10] - 4D-710针对约35%的CF患者，特别是那些无法从现有CFTR调节剂治疗中获益的患者 [11] 公司技术平台 - 4DMT利用其专有的治疗载体进化平台，结合定向进化技术和约10亿个合成AAV衣壳衍生序列，开发定制化载体用于治疗大市场疾病 [12]