临床试验进展 - 公司正在以色列开展一项针对69名患有干燥综合征的成年干眼症患者的IV期研究，预计2020年第二季度公布topline结果[22] - 2018年11月多中心试验原计划招募62名患者，实际对49名患者分析，LO2A组和安慰剂组有统计学意义（P = 0.0079）[60][61] - 2018年11月多中心试验中，LO2A组和安慰剂组基线到3个月LGCS评分平均降低分别为 -3.5和 -1.6，有显著趋势（P = 0.0713）[61] - 2018年3月开始的IV期研究，60名患者按1:1随机分组，评估LO2A治疗DES的安全性和有效性[62] - 2016年8月公司启动多中心试验，截至2018年3月26日已招募62名计划患者，治疗时间为3个月[176] - 2017年10月26日，Wize Israel宣布终止单中心试验[176] - 2018年3月，公司在IV期研究中招募了第一名患者，目前资金不足以完成该研究[176] - 2017年10月24日公司终止单中心试验，原因是收集到的结果质量信息不足、患者招募率低于要求且退出率高于预期[185] 市场规模与销售预测 - 2016年，8大主要市场干眼症药物销售额约为22亿美元，美国贡献了其中的79.6%，预计到2026年将增长至56亿美元[29] - 预计到2024年，美国干燥综合征患者估计为250 - 400万人，全球7大主要市场估计高达770万人[37] - 2014年干燥综合征药物销售额约为11亿美元，预计到2024年将增长至22亿美元，复合年增长率为7.2%[38] 疾病发病率与患者情况 - 上海一项社区研究报告显示，60岁以上患者中，4%患有LIPCOF 3级结膜松弛症，16%患有LIPCOF 2级结膜松弛症；欧盟总人口中，0.8%患有LIPCOF 3级结膜松弛症，3.2%患有LIPCOF 2级结膜松弛症[34] - 干眼症发病率在人群中为5.5% - 33.7%，结膜松弛症导致的干眼症约占所有干眼症病例的三分之一[34] 许可协议相关 - 2015年5月，公司与Resdevco签订独家分销和许可协议，2016年8月将权利和义务转让给OcuWize[40] - LO2A许可协议初始期限为7年，至2022年5月到期，若未提前12个月通知终止，协议将自动逐年续签[42] - 公司若在2022年5月前终止LO2A许可协议，需提前180天通知Resdevco，并支付10万美元罚款[42] - 2017年9月6日，Resdevco授予公司在华商业化LO2A的独家权利，若2018年9月6日前未签署分销协议，权利有效期为1年[45] - 2019年和2020年，公司向Resdevco支付的特许权使用费从每年47.5万美元降至每年15万美元[48] - 公司需在收到FDA批准的两周年内，向Resdevco支付65万美元的一次性款项[48] - LO2A许可协议曾有以固定金额购买剩余所有地区的选择权，该选择权于2017年3月30日被取消[210] - 公司行使LO2A许可协议中的扩张权利需有足够现金资源，否则业务可能受影响[211] - 公司对LO2A的采购、营销、销售和分销依赖于LO2A许可协议的延续，若违约协议可能被终止，公司将失去相关权利[209] LO2A产品特性 - LO2A是含0.015%SH的人工泪液制剂，用于治疗眼科疾病[50] - LO2A眼药水含高分子量SH（150 - 165万Da），能在低浓度溶液中有效发挥作用[53] - LO2A眼药水在角膜表面的保留时间为4 - 6小时[54] 历史研究结果 - 1992年意大利研究中，LO2A组评价耐受性为“良好”及以上的患者比例为96%，高于对照组的78%（p = 0.029）[68][69] - 1992年多项研究对比LO2A与Lacrisol治疗干眼症，LO2A在改善干眼评分、减轻症状上更优，不良反应更少[71][72][73][74][75] - 1992年意大利卡塔尼亚大学研究显示，18名患者中11人（61.1%）使用LO2A无不适，而使用含0.5% HPMC眼药水仅1人（5.6%）无不适[77] - 1998年以色列研究表明，LO2A治疗1周和2周患者满意度得分显著高于对照制剂，玫瑰红染色显著减少[78][79] - 1993年法国多中心研究显示，LO2A改善患者症状优于Gel - Larmes，在改善干眼症体征上两者等效，LO2A耐受性更好，LO2A组10人（21.7%）、Gel - Larmes组17人（36.2%）出现不良反应[80][81] - 2012 - 2013年匈牙利II期研究，20名严重CCH患者使用LO2A 3个月后，双眼LIPCOF程度、牛津分级、OSDI评分显著降低，TFBUT显著增加，仅2人有眼睑油腻感[82][83] - 2016年匈牙利II期研究，21名中度干燥综合征相关干眼症患者使用LO2A 3个月，LIPCOF评分、丽丝胺绿染色降低，主观症状缓解，泪液分泌无变化[85] 生产与销售计划 - 公司认为生产LO2A的原材料广泛可得，与德国制造商达成生产协议，完成II期临床试验用药生产，待以色列获批并获订单后开始商业生产[88][89] - 公司计划与有营销能力的制药公司或分销商合作，在许可地区销售LO2A，部分国家注册需额外临床试验[90] - 公司考虑在美国仅将LO2A用于治疗干眼症，打算在获得额外资金后以Pre - IND方式与FDA沟通审批事宜[91] - 公司已与制药公司和经销商达成两份分销协议和一份框架协议，用于仅针对DES市场推广LO2A[193] 市场竞争情况 - 全球DES市场中三家主导公司占总收入约82%，分别是诺华/爱尔康、艾尔建和参天[94] - 公司面临来自大型制药和生物技术公司等的激烈竞争，对手研发和资金实力更强[195][196] 专利情况 - LO2A治疗或缓解DES的美国专利5,106,615已过期，公司目前聚焦CCH和Sjögren's市场[99] - LO2A治疗或缓解CCH受国际专利申请WO2012150583专利家族保护，对应专利2032年到期[100] - LO2A治疗或缓解非传染性疾病引起的眼部刺激受国际专利申请WO2018163151专利家族保护，对应专利2038年到期[101] - 公司的成功、竞争地位和未来收入部分取决于获取和利用知识产权的能力[212] - 覆盖LO2A的专利权利若不够广泛或到期，可能无法保护公司免受竞争对手侵害，如治疗或缓解DES的LO2A专利已到期[213] - 公司不能确定待决专利申请是否会获批，已获批专利可能被规避、挑战、宣告无效或不可执行、范围变窄[214] - LO2A许可协议下已获批专利的保护范围仅限于美国的CCH适应症[215] - 公司或Resdevco可能面临干扰程序、国外的异议程序等[215] - 他人可能获得阻止公司商业化LO2A的专利，或公司需支付高额费用或特许权使用费获得许可[217] 监管法规相关 - 美国FDA要求申请人在临床研究前完成广泛的临床前实验室测试等研究，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧[111][113] - 通常制造商进行的人体临床试验分三个阶段，各阶段目的不同，时间和费用不确定[117] - 若临床试验数据支持候选产品安全性和有效性，公司可向FDA提交NDA申请上市[118] - FDA对NDA审批有很大自由裁量权，审批过程可能因要求补充信息而延长，满足监管要求通常需数年[120] - 公司及其制造商、分销商等受环境、健康和安全法律法规约束，目前业务运营基本合规，预计环境成本和意外情况不会产生重大不利影响[104] - 公司运营在高度监管环境中，未遵守法规会导致严厉制裁，如产品召回、撤销批准等[105] - 公司目前除以色列和Resdevco已销售LO2A的国家外，未获FDA或其他外国监管机构的产品销售批准[127] - 公司可能为候选药物申请快速通道指定、加速批准、突破性疗法指定和优先审评，但无法预测是否获批及获批对FDA批准时间和可能性的影响[123] - 获得FDA批准后，公司可能需进行IV期临床试验并提供安全有效性数据，使用获批产品治疗其他适应症需单独获批[124] - 若FDA检查发现公司设施不符合规定，可能对公司采取民事、刑事或行政制裁及补救措施，包括暂停生产运营[125] - 药品只能按FDA批准的适应症和标签规定销售，药品有修改时可能需提交新的新药申请或补充申请[126] - 新产品获批后，公司需进行监测和记录活动，向监管机构提交报告，产品或标签修改、生产地点变更需获批准[128] - 处方药广告受联邦、州和外国法规监管，促销材料首次使用时需提交FDA，产品和样品分发需符合相关法案[129] - 公司受医疗保健“欺诈和滥用”相关法律约束，违反这些法律可能对股价、业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[131][132] - 公司目前无欧盟国家的分销许可或权利，未来可能寻求欧盟监管批准，欧盟有集中、国家、相互承认和分散四种药品上市授权程序[133][134] - 集中程序中，EMA需在收到有效申请后210天内给出CHMP意见，若意见为负，申请人可申请重新审查，CHMP需在60天内重新审查[135] 公司新兴成长型身份相关 - 公司作为新兴成长型公司，可享受特定的减少披露等要求，期限最长为五年，若满足特定条件则提前结束，如年度总收入达10.7亿美元以上等[157] - 若公司不再是新兴成长型公司，但仍符合较小报告公司定义，部分新兴成长型公司的豁免仍可用，如无需遵守萨班斯 - 奥克斯利法案第404(b)条的审计师鉴证要求等[158] 公司人员情况 - 公司目前有两名全职员工和一名兼职员工，还聘请了外部顾问[159] 财务数据关键指标变化 - 2019年研发费用约49.2万美元，2018年约69.4万美元[64] - 公司自成立以来一直有运营亏损，预计未来仍会有大量运营亏损，2019年和2018年净亏损分别约为345万美元和328万美元[161] - 截至2019年12月31日，公司累计亏损约为3390万美元[161] - 公司尚未将任何产品商业化，未从产品销售中获得实质性收入[161] - 截至2019年12月31日，公司现金及现金等价物约为0.72百万美元，现有流动资金无法维持未来12个月的运营[163][168] 公司资金与运营风险 - 公司未来资本需求受临床试验进展、监管审查结果、产品营销成本等多因素影响，无法估计增加的资本支出和运营费用[164] - LO2A开发存在不确定性，若临床试验失败、未获监管批准或市场接受，公司可能无法盈利[162] - 公司需筹集额外资金，否则可能需延迟、限制或终止LO2A的临床前研究、临床试验及商业化活动[163][166] - 公司追求未来资本融资可能产生大量成本，包括投资银行费、法律费等，还可能确认非现金费用[167] - 公司独立注册公共会计师事务所对2019年审计财务报表的报告包含对公司持续经营能力的重大疑虑段落，可能限制公司筹集资金的能力[168] - 即使LO2A获得监管批准，也可能因政府机构和第三方支付方不覆盖、医生不使用推荐等原因无法取得商业成功[183] - 临床试验的启动和完成可能因不可预见的安全问题、剂量问题等多种因素延迟[186] - 若依赖的第三方无法及时合规生产LO2A，公司业务将受损[190] - LO2A可能导致不良事件，引发产品责任索赔，影响公司业务和财务状况[198][199] - 即使LO2A获得营销批准，仍需遵守持续监管要求，违规可能导致批准失效和销售暂停[200] - 新冠疫情可能对公司业务、财务状况和普通股市场价格产生不利影响[202] - 公司依赖信息技术，技术故障或安全漏洞可能损害业务运营能力[204] - 公司管理增长可能遇到困难，无法有效管理将对业务和财务状况产生重大不利影响[206] - 公司若无法获得足够保险，财务状况可能受不利影响，招募和留住合格高管及董事的能力也可能受影响[207][208]

公司业务定位与授权 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注眼科疾病治疗，获LO2A相关权利[110] - 2019年9月4日与Copernicus签订独家许可协议，获全球独家许可开发、制造和商业化治疗CHM产品[119][120] 产品临床试验进展 - 2016年8月开展多中心试验，62名患者完成治疗，49名可评估患者分析显示LO2A组与安慰剂组有统计学差异（P=0.0079），LO2A组和安慰剂组基线到3个月LGCS评分平均降低分别为 - 3.5和 - 1.6（P=0.0713）[114] - 2018年3月开展IV期研究，将评估60名成年患者LO2A对DES症状改善的安全性和有效性[115] 合资合作情况 - 2019年2月7日与Cannabics达成合资协议，双方各占50%，公司发行90万股普通股，Cannabics发行2263944股普通股，11月13日决定终止合资活动[116] 财务数据关键指标变化 - 公司自成立未产生重大运营收入，预计短期内也不会，2018年9月30日止9个月运营费用276.5万美元，2019年同期降至256.9万美元[117] - 2019年9月30日止9个月研发费用45.1万美元，2018年同期为52.1万美元；一般及行政费用211.8万美元，2018年同期为224.4万美元[127] - 2019年9月30日止9个月净亏损257.7万美元，2018年同期为148.8万美元[127] - 2019年和2018年前九个月公司运营未产生任何收入，主要因Wize Israel在特定时期未开展业务且目前主要从事研发[128] - 2019年前九个月研发费用为45.1万美元，较2018年的52.1万美元减少7万美元，降幅13.5%[129] - 2019年前九个月一般及行政费用为211.8万美元，较2018年的224.4万美元减少12.6万美元，降幅5.6%[130] - 2019年前九个月净财务费用为8000美元，较2018年的净财务收入127.7万美元减少128.5万美元，降幅100.6%[131] - 2019年前九个月净亏损为257.7万美元，较2018年的148.8万美元增加108.9万美元，增幅73.2%[132] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为144.4万美元和318.3万美元[140] - 截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司营运资金分别为 - 17.7万美元和20.4万美元[141] - 2019年前九个月经营活动净现金使用量为154.8万美元，较2018年的137.8万美元增加17万美元[141] - 2019年前九个月投资活动净现金为零，较2018年的25.5万美元减少25.5万美元[142] - 2019年前九个月融资活动净现金使用量为15万美元，较2018年的99.5万美元减少114.5万美元[143] 贷款协议修订情况 - 2019年5月31日公司与Wize Israel对可转换贷款协议进行修订，2016年和2017年贷款协议到期日从2019年5月31日延至2019年11月30日[155] - 2016年贷款协议下贷款人最高可投资512,809美元，每股1.308美元；2017年贷款协议下贷款人最高可投资663,446美元，每股1.332美元，投资权延至2021年5月31日[155] - 作为延长贷款到期日的对价，公司向贷款人发行两年期认股权证，可按每股1.10美元的行使价购买总计868,034股普通股[155] 其他财务相关情况 - 截至2019年9月30日，公司没有对投资者有重大影响的资产负债表外安排[156] - 有关近期会计公告的信息见2019年9月30日中期合并财务报表附注2[157] - 公司关键会计政策在2018年12月31日合并财务报表附注中描述，2019年9月30日止九个月关键会计政策无变化[158] - 作为较小报告公司，公司选择不提供市场风险定量和定性披露要求的内容[159] 许可协议相关情况 - 许可协议授予和付款需满足条件，最晚12月3日完成对Copernicus尽职调查[121] - 公司为许可支付前期许可费和净销售额分级特许权使用费，范围从高个位数到低两位数百分比[123]

公司收入情况 - 公司运营未产生实质收入，预计短期内也不会有显著收入，主要因LO2A处于临床早期开发阶段[116] 公司运营费用情况 - 2019年上半年运营费用从180.5万美元增至188万美元，未来需大量资金支持战略计划[116] 研发费用情况 - 2019年上半年研发费用22.1万美元，较2018年的29.9万美元减少7.8万美元，降幅26%，主要因临床试验费用降低[120] - 2019年第二季度研发费用15.8万美元，较2018年的8.9万美元增加6.9万美元，增幅78%，主要因临床试验费用增加[125] 行政及管理费用情况 - 2019年上半年行政及管理费用150.9万美元，较2018年的150.6万美元增加3000美元，增幅0.2%，主要因多项费用增减相抵[121] - 2019年第二季度行政及管理费用98.1万美元，较2018年的118万美元减少19.9万美元，降幅16.8%，主要因多项费用增减相抵[126] 净财务费用情况 - 2019年上半年净财务费用2.5万美元，较2018年的净财务收入83.2万美元减少80.7万美元，降幅97%，主要因可转换贷款损失及投资重估损失[122] - 2019年第二季度财务费用净额为71.4万美元，2018年同期财务收入净额为40.1万美元，变动111.5万美元，变动率278%[127] 净亏损情况 - 2019年上半年净亏损170.5万美元，较2018年的97.3万美元增加73.2万美元，增幅75%[123] - 2019年第二季度净亏损185.3万美元，2018年同期净亏损86.8万美元，净亏损增加98.5万美元，增幅134%[128] 特许权使用协议情况 - 2019年2月公司与Resdevco商定，20和30单位剂量眼药水在美国等国销售的特许权使用费为0.6美元或收入的一定比例（不超10%），2021年前每年最低支付15万美元，之后每年47.5万美元，获FDA批准后两年内支付65万美元[119] 合资公司成立情况 - 2019年3月1日公司与Cannabics成立合资公司，双方各占50%股份，公司向Cannabics发行90万股普通股，Cannabics向公司发行226.3944万股普通股[115] 现金及现金等价物情况 - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为179.5万美元和318.3万美元[131] 未偿还贷款情况 - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司未偿还贷款分别为166.3万美元和263.5万美元，贷款本金为135.3万美元[131] 营运资金情况 - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司营运资金分别为43.9万美元和20.4万美元[132] 经营活动净现金使用量情况 - 2019年和2018年上半年经营活动净现金使用量分别为119.8万美元和101.4万美元，增加18.4万美元[133] 投资活动净现金流入情况 - 2019年和2018年上半年投资活动净现金流入分别为0和17.6万美元[134] 融资活动净现金流入情况 - 2019年和2018年上半年融资活动净现金流入分别为 - 15万美元和105.7万美元[135] 可转换贷款未偿还本金及应计利息情况 - 截至2019年6月30日，公司可转换贷款未偿还本金及应计利息约为148万美元[140] 历史贷款本金及年利率情况 - 2016年贷款本金最高可达约53.1万美元，年利率4%；2017年贷款本金最高可达约85万美元，年利率4%[141][143]

公司业务定位与药物研发 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注眼科疾病治疗，有LO2A药物相关权利，计划在美、以、中营销[89][91] - 2016年8月开展多中心试验，62名患者完成治疗，49名可评估患者分析显示LO2A组与安慰剂组有统计学差异[94] - 2018年3月开展IV期研究，评估LO2A对60名成人干燥综合征患者干眼症症状改善的安全性和有效性[95] 合资企业情况 - 2019年2月与Cannabics成立合资企业，双方各占50%，若6月30日前业务计划未获批，协议将到期[96] 财务数据关键指标变化 - 公司自成立未产生实质收入，预计短期内也不会，2018年3月至2019年3月运营费用从53.6万美元增至59.1万美元[97] - 2019年3月31日止三个月研发费用6.3万美元，较2018年同期21万美元减少14.7万美元，降幅70%[99][101] - 2019年3月31日止三个月行政费用52.8万美元，较2018年同期32.6万美元增加20.2万美元，增幅61.9%[99][102] - 2019年3月31日止三个月净财务收入73.9万美元，较2018年同期43.1万美元增加30.8万美元，增幅71.5%[99][103] - 2019年3月31日止三个月净收入14.8万美元，较2018年同期净亏损10.5万美元减少亏损25.3万美元，降幅240.9%[99][104] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司现金及现金等价物分别为242.2万美元和318.3万美元，未偿还贷款分别为177.5万美元和263.5万美元[106] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司营运资金分别为122.4万美元和20.4万美元，增幅明显[107] - 截至2019年3月31日，公司累计亏损29,953美元[107] - 2019年和2018年第一季度，经营活动净现金使用量分别为73万美元和50.4万美元，增加22.6万美元[107][108] - 2019年和2018年第一季度，投资活动净现金分别为0和1.9万美元，减少1.9万美元[107][109] - 2019年和2018年第一季度，融资活动净现金分别为0和86.1万美元，减少86.1万美元[107][110] - 截至2019年3月31日，公司未偿贷款本金和应计利息余额约为148万美元[116] 贷款与投资权情况 - 2016年贷款本金最高可达约53.1万美元，年利率4%，投资权到期日为2019年11月30日[117] - 2017年贷款本金最高可达约85万美元，年利率4%，投资权到期日为新贷款协议到期日后180天[123] - 2016年投资权可投资最高达79.6601万美元，每股价格1.308美元，截止日期为2019年6月30日[122] - 2017年投资权可投资最高达123.3216万美元，每股价格1.332美元，截止日期为2019年6月30日[125] 股权发行与投资情况 - 2017年PIPE投资者共投资最高349万新谢克尔（约100万美元），获得207,739股Wize Israel普通股，每股价格16.8新谢克尔（约4.8美元）[134] - 2018年10月22日公司私募发行310万股普通股，每股1美元；1350股A系列优先股，每股1000美元，总收益4450美元[137] 贷款协议修改情况 - 2018年10月19日公司修改2016年和2017年可转换贷款协议，到期日修改为最早满足的三个条件之一[138] - 2019年3月4日公司修改可转换贷款协议，2016年和2017年贷款到期日延至2019年5月31日[139] - 2017年12月21日公司修改2016年和2017年贷款协议，到期日延至2018年12月31日[130] 其他交易情况 - 2019年4月公司首席执行官从Ridge购买约27.9万美元未偿还可转换贷款[140] 贷款契约遵守情况 - 2017年贷款包含限制Wize Israel运营灵活性的契约，公司已遵守相关契约[127] 私募协议情况 - 2017年6月23日Wize Israel与投资者签订私募协议，发行股份后自动取消并转换为公司860,987股普通股[134] 认股权证发行情况 - 2017年11月16日公司向2017年PIPE投资者发行2017年认股权证[135] 资产负债表外安排情况 - 截至2019年3月31日公司没有对投资者有重大影响的资产负债表外安排[141]

公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注眼科疾病治疗，获LO2A药物相关权利[20] - 公司是临床阶段生物制药公司，专注眼科疾病治疗，已获得LO2A的某些许可权[206] 公司股权交易与结构变化 - 2011年11月21日完成反向合并交易，交易完成后公司共发行435,053股普通股，Can - Fite约占82% [29][31] - 2017年10月10日股东大会批准将普通股授权股数从1亿增加到5亿，公司名称从“OphthaliX, Inc.”改为“Wize Pharma, Inc.”[33] - 2017年11月16日完成与Wize Israel的合并，合并前公司是壳公司，合并后不再是壳公司[35] - 合并时Wize Israel每股普通股转换为4.1445791236989股公司普通股，共向Wize Israel前股东发行3,915,469股公司普通股，合并后原股东持股435,053股，占10%，Wize Israel前股东持股3,915,469股，占90% [36][37] - 若可转换贷款、投资权、认股权证和期权全部行使，原股东和期权持有人持股439,949股，占比降至约5.4%，Wize Israel前股东等合计持股7,750,651股，占约94.6% [37] - 2019年2月7日与Cannabics达成合资协议，3月1日生效，双方各持合资公司50%股份，公司向Cannabics发行900,000股普通股，Cannabics向公司发行2,263,944股普通股[27] - 2018年3月5日，公司进行反向股票分割[41] 公司融资情况 - 2016年可转换贷款本金531,067美元，转换价格0.9768美元；2017年可转换贷款本金822,144美元，转换价格1.1112美元[36] - 2015年4月至2017年8月，公司通过一系列股权和债务融资，共筹集约1260万新谢克尔（约370万美元）[45] 市场规模与疾病数据 - 2016年，全球8大主要市场干眼病综合征（DES）药物销售额约22亿美元，美国贡献其中79.6%，预计到2026年将增长至56亿美元[49] - 上海一项社区研究报告显示，60岁以上患者中，4%患有LIPCOF 3级结膜松弛症（CCH），16%患有LIPCOF 2级CCH[54] - 欧盟约20%的人口年龄超过65岁，推测欧盟总人口中，0.8%患有LIPCOF 3级CCH，3.2%患有LIPCOF 2级CCH[54] - DES在人群中的发病率为5.5% - 33.7%，推测CCH导致的DES约占所有DES病例的三分之一[54] - 美国干燥综合征（Sjögren's）患者估计在250万至400万之间，预计到2024年，全球7大主要市场患者将达770万[56] - 2014年，全球干燥综合征药物销售额约11亿美元，预计到2024年将增长至22亿美元，复合年增长率为7.2%[57] - 全球DES市场中，三家主导公司占总收入的约82%，分别是诺华/爱尔康、艾尔建和参天[126] LO2A药物许可与分销协议 - 2015年5月1日，公司与Resdevco签订LO2A独家分销和许可协议[45] - LO2A许可协议初始期限为7年，至2022年5月到期，若无提前12个月终止通知则自动逐年续约[64] - Wize Israel需向Resdevco支付美国最低特许权使用费，2015年起3年累计40万美元已付清，2018 - 2021年每年预付15万美元，之后每年47.5万美元[62] - Wize Israel需向Resdevco支付以色列最低特许权使用费，当地销售开始时预付3万美元，2017年1月1日起逐年递增预付款，最高3.6万美元[62] - Wize Israel需向Resdevco支付乌克兰最低特许权使用费，2016年起逐年递增预付款，最高3万美元，目前暂不开展乌克兰业务[62] - 2017年1月5日、3月30日及5月底，Wize Israel应支付的15万美元款项多次延期，最终于7月初支付[63] - 2019年2月，Wize Israel与Resdevco约定2021年前每年支付15万美元，之后每年支付47.5万美元，获FDA眼药水批准后两年内支付65万美元[63] - 2016年8月，Resdevco授予Wize Israel购买LO2A所有权的选择权，需支付44万美元、未来销售特许权使用费并发行41,667股普通股认购权，该选择权于2016年12月31日到期[67] - 2017年9月6日，Resdevco授予Wize Israel在中国商业化LO2A的独家权利，若2018年9月6日前未签署分销协议则权利期限为1年，5月31日签署协议后不受此限制[69] - 2018年1月8日，Wize Israel与Resdevco签订谅解备忘录，获全球（部分国家除外）独家特许权许可，初始期限5年，自动续约5年[71] - 2017年11月3日，公司与中国经销商签订框架协议，待协商执行详细分销协议并获得中国必要监管批准后，中国经销商将成为LO2A在中国的独家经销商[122] - 2018年5月31日，公司与中国经销商签订独家分销协议，初始期限为5年，之后自动续期5年[123] - 公司与中国经销商签订框架协议，预计五年内最低采购额在2250万美元至3900万美元之间[122] LO2A药物特性与注册情况 - LO2A眼药水含0.015%透明质酸钠，高粘弹性使其在角膜表面保留4 - 6小时，已在德、瑞、匈、荷等国注册销售[72][77][80] - LO2A注册用于治疗CCH和干燥综合征干眼症患者需进行额外临床试验[81] - 2015年8月，LO2A获以色列卫生部批准，以“Eyecon®”品牌在以色列用作治疗DES的医疗制剂[121] - 2017年7月，公司收到以色列经销商的第一笔订单，金额不重要[121] LO2A药物临床试验情况 - 2016年8月开展多中心试验，62名患者完成治疗，49名可评估患者分析显示LO2A组与安慰剂组有统计学意义（P=0.0079），LO2A组和安慰剂组基线到3个月LGCS评分平均降低分别为-3.5和-1.6（P=0.0713）[25] - 2018年3月开展IV期研究，60名成年患者按1:1比例随机分组，评估LO2A对干燥综合征患者干眼症症状改善的安全性和有效性[26] - 1992年比利时安特卫普大学的I期研究中，6名健康志愿者单眼滴用LO2A，其在角膜表面停留时间显著长于安慰剂（p=0.048）[92] - 1992年意大利多莫斯索拉圣比亚焦医院的II期研究中，100名中重度DES患者随机分组，LO2A组4次/天给药降低评分更显著，96%患者耐受性良好，高于对照组的78%（p = 0.029）[93][94] - 1992年意大利佛罗伦萨大学的II期研究中，35名中重度DES患者交替使用LO2A和Lacrisol，LO2A治疗后客观干眼评分显著改善（p<0.001）[95][96] - 1992年意大利热那亚大学的II期研究中，23名中重度DES患者双眼分别使用LO2A和Lacrisol，30天后LO2A治疗的客观干眼评分在三项测试中显著低于Lacrisol[97][98] - 1992年意大利卡塔尼亚大学研究中，18名患者使用LO2A和含0.5%HPMC眼药水，11名（61.1%）用LO2A无不适，1名（5.6%）用HPMC无不适[100] - 1998年以色列耶路撒冷哈达萨大学医院研究，25名干眼症患者，15名治疗1周，10名治疗2周，LO2A患者满意度得分显著高于对照制剂（1周p=0.0003，2周p=0.0232）[101][102] - 1993年法国巴黎等多地研究，100名中重度DES患者随机分组，LO2A改善患者症状显著优于Gel - Larmes（p=0.024），LO2A组和Gel - Larmes组左右眼改善DES体征等效（右眼p=0.039，左眼p=0.00002）[103][104] - 2012 - 2013年匈牙利塞梅尔维斯大学研究，20名重度CCH患者使用LO2A 3个月，双眼LIPCOF程度从2.9±0.4降至右眼1.4±0.6、左眼1.4±0.7（p<0.001）[105][106] - 2016年匈牙利塞梅尔维斯大学研究，21名中度干眼症伴干燥综合征患者使用LO2A 3个月，LIPCOF评分降低、丽春红染色减少、主观症状缓解[108] - 2016年8月开始的以色列多中心试验，2018年3月26日完成62名患者招募，治疗3个月，主要疗效终点是3个月时丽丝胺绿结膜染色评分较基线变化[110] - 多中心试验综合成本估计为85万美元，截至2018年11月14日已完成62名患者治疗，49名可评估患者分析显示LO2A组与安慰剂组有统计学意义（P=0.0079），LO2A组和安慰剂组基线到3个月LGCS平均减少分别为-3.5和-1.6，有显著趋势（P=0.0713）[113] - 2018年2月获得计划中的IV期研究方案的机构审查委员会批准，将在以色列评估LO2A对60名干燥综合征DES患者症状改善的安全性和有效性[115] LO2A药物安全性试验情况 - 急性毒性试验中，5只雄性和5只雌性ICR小鼠口服1500mg/kg药物，LDLo > 1500mg/kg[88] - 亚急性毒性试验中，6只雄性和6只雌性新西兰白化兔眼部滴用LO2A 28天，未检测到异常[88] - 眼部耐受性试验中，9只雄性日本白色白化兔结膜囊应用15.7mg透明质酸钠，出现轻微可逆刺激[88] - 皮肤致敏试验中，40只雄性Hartley豚鼠诱导期皮内注射0.05ml（1.5%）药物，仅DNCB组有皮肤反应[88] - 体外致突变试验中，鼠伤寒沙门氏菌TA 98、100等菌株在62.5 - 1000μg/平板剂量下无抑菌和遗传毒性[90] LO2A药物专利情况 - LO2A治疗或缓解DES的美国专利（No. 5,106,615）已过期，公司将营销和商业重点转向CCH和Sjögren's [131] - LO2A治疗或缓解CCH的专利家族（国际专利申请公布号WO2012150583）相关专利将于2032年到期[132] - LO2A治疗或缓解非传染性疾病引起的眼部刺激（如Sjögren's）的临时专利申请（No. 62/467139）相关专利将于2038年到期[133] 公司监管与审批相关情况 - 美国FDA要求申请人在临床研究前完成广泛的临床前实验室测试等研究，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧[141][143] - 公司目前除以色列和Resdevco已销售LO2A的国家外，未获FDA或其他外国监管机构的产品销售批准[156] - 公司若寻求FDA批准新药上市，需提交包含化学、制造、临床等多方面信息的NDA，审批过程可能因多种原因延长，通常需数年[149][150] - 公司可申请“快速通道产品”“突破性疗法”“优先审评”等加速FDA审批的项目，但不能预测能否获批及获批影响[151][152] - 公司获FDA批准后可能需进行IV期临床试验，产品使用新适应症、修改等可能需提交新NDA或补充申请[153][155] - 公司新药上市后需进行监测、记录和报告等活动，产品修改、广告宣传等受监管[157][158] - 公司受医疗保健“欺诈和滥用”相关法律约束，违规指控可能对业务和股价产生重大不利影响[160][161] - 公司目前无欧盟国家的分销许可和权利，未来可能寻求欧盟监管批准[162] - 欧盟有集中程序、国家程序等药品上市授权程序，集中程序中EMA需在收到有效申请210天内给出CHMP意见，若意见否定申请人可申请60天内重新审查[163][164] - 国家程序适用于不在集中授权范围内且仅用于一个欧盟成员国的药品，审批时长一般为210天[165] - 互认程序中，参考成员国需在收到有效申请90天内准备更新评估报告，相关成员国需在收到文件90天内批准，总程序时间180天[166] - 分散程序中，参考成员国需在收到有效申请120天内准备草案文件，相关成员国需在收到文件90天内批准[167] - 若相关成员国反对授权，协调小组需在分歧沟通60天内达成协议，若未达成则提交EMA和CHMP，CHMP需在提交60天内给出意见[168] - 2005年10月30日前申请获得国家营销授权的产品，保护期为6年或10年；2005年11月20日前申请获得集中营销授权的产品，保护期为10年；之后申请的产品，统一保护期为10年，含8年研究数据保护和2年营销保护，可延长至11年[174] - 已使用物质需在欧盟系统使用10年以上才可能满足既定药用使用门槛[176] - 2008年7月26日后申请营销授权的产品，需包含符合儿科调查计划的研究结果，除非有豁免、延期或排除情况[178] - 进行儿科研究可获奖励，补充保护证书延长6个月，孤儿药市场独占期从10年延长至12年[178] - 授权后3年内未在授权成员国实际上市，或连续3年未在市场上，授权失效，集中程序授权同样适用[181] - 在以色列进行人体临床试验，需获得机构伦理委员会和总经理授权，多数情况需获得以色列卫生部授权[183] - 以色列卫生部采用与FDA和EMA对应的协议，利于以色列临床试验产品进入美欧市场[184] 公司财务数据关键指标变化 - 2018年12月31日止年度研发费用约69.4万美元，2017年12月31日止年度约45万美元[117] - 公司2018年和2017年净亏损分别约为328万美元和297万美元，2018年底累计亏损约为3010万美元[206] - 截至2018年12月31日，公司可转换贷款未偿还总额（本金和利息）为148万美元，其中Ridge、Rimon Gold和Fisher提供的本金分别为27万美元、80万美元和27万美元[