公司业务与战略 - 公司是商业阶段制药公司，专注开发癫痫疾病创新疗法，ZTALMY于2022年第三季度在美国商业销售[42][43] - 公司计划开发ganaxolone用于治疗其他罕见遗传性癫痫和癫痫持续状态，有静脉和口服两种剂型[43] - 公司战略包括追求孤儿、遗传性癫痫适应症，追求医院相关孤儿适应症，开发第二代口服制剂和前药化合物[44][46][49] 公司财务与资金 - 公司可能无法实现或维持盈利，可能导致股价下跌和投资者损失[9] - 公司需要额外资金运营，若无法获得融资，可能无法成功商业化ZTALMY或完成ganaxolone其他适应症开发[9] - 2022年ZTALMY美国产品净收入为290万美元[53] - 公司以1.1亿美元将罕见儿科疾病优先审评券出售给诺和诺德公司[57] 公司产品商业化 - ZTALMY是公司首个商业产品，商业化经验有限，可能难以评估公司业务成功和未来生存能力[15] - 公司商业成功取决于ZTALMY市场准入和接受度，以及ganaxolone的报销情况[17] - 公司为ZTALMY商业化建立了商业运营基础设施，包括营销、市场准入和销售团队[108][109][110] 公司临床试验 - 公司正在进行RAISE试验、RESET试验，计划2023年第二季度启动多剂量递增研究，第四季度启动LGS的2期试验[47][48][49] - RAISE试验预计约80个位于美国和加拿大的医院试验点参与，计划招募约124名患者，有超90%的把握检测出ganaxolone和安慰剂之间30%的疗效差异，预计2023年下半年公布顶线数据[65] - RAISE II试验计划2023年下半年启动，预计招募70名患者，与RAISE试验有两点关键差异[67][68] - RESET试验预计2023年上半年在美国开始招募患者，双盲安慰剂对照阶段预计招募约80名ESE患者，目标在2023年底获得首个剂量探索队列的数据[68] - CALM试验中，TSC相关癫痫发作频率相对四周基线期有16.6%的中位降幅，至少实现50%癫痫发作减少的患者比例为30.4%，局灶性癫痫患者的局灶性癫痫发作频率有25.2%的中位降幅[72] - TrustTSC试验正在美国、西班牙、德国和英国积极招募约160名TSC患者，预计扩大到多达90个试验点，计划2024年第一季度公布顶线数据[73] 产品疗效与安全性 - Marigold试验中，ZTALMY组患者28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组为6.9%[57] - Marigold开放标签扩展研究中，接受ZTALMY治疗至少12个月的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低49.6%[57] - Marigold开放标签扩展研究中，服用ganaxolone2年的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低48.2%[57] - 开放标签阶段第一年停药率约为30%，第二年降至约10%[57] - Marigold试验双盲阶段无死亡报告，开放标签扩展阶段全球有3例死亡，2例与试验治疗无关，1例可能与试验药物有关[80] - 2016年静脉注射ganaxolone1期剂量递增试验招募36名健康志愿者，所有剂量方案均安全且耐受性良好[82] - 2019年静脉注射ganaxolone治疗RSE的2期临床试验中，有10例严重不良事件，2例与治疗相关；50例不良事件，13例与治疗相关[82] 公司专利情况 - 公司拥有约17个不同专利家族，涵盖ganaxolone合成方法、纳米颗粒制剂等[87] - 纳米颗粒ganaxolone制剂相关的一个专利家族有8项美国已授权专利，对应外国专利已在多个国家获批，该家族专利20年期限至2026年，公司申请5年专利期限延长[87] - 公司约4个专利家族包含3项美国临时申请和1项PCT国际申请，基于该国际申请的专利20年期限至2042年[87] - 制造ganaxolone的合成工艺相关专利在多个国家获批，该家族专利20年期限至2030年[87] - 静脉注射ganaxolone制剂相关的一个专利家族申请涵盖多个国家，该家族专利20年期限至2036年[88] - 公司约4个专利家族涉及ganaxolone治疗特定癫痫疾病的用途，其中一个家族专利20年期限至2038年[91] - 公司有四个专利家族，分别涉及使用ganaxolone治疗特定疾病的疗法，专利期限分别到2041年、2042年和2037年[92] 公司合作情况 - 公司与Orion合作，获2960万美元前期费用，最高可再获9700万欧元研发报销和现金里程碑付款[97] - 公司与Tenacia合作，获1000万美元前期付款，最高可再获2.56亿美元里程碑付款[97] - 公司与CyDex合作，支付前期费用，按年净销售额低至中个位数支付特许权使用费，已达成一个里程碑[99] - 公司与Purdue合作，按净产品销售额高个位数至10%支付特许权使用费，预计商业化后按低个位数支付[99] - 公司与Ovid合作，发行123,255股普通股，记录120万美元知识产权许可费支出，按低个位数支付特许权使用费[101] 市场竞争情况 - 治疗罕见癫痫疾病市场竞争激烈，公司面临大小药企竞争[100] - 公司产品ZTALMY是唯一获批专门治疗CDD相关癫痫发作的药物，TSC有两款获批药物，LGS有三款FDA批准的品牌药物[104][105] 公司生产情况 - 公司与独立合同制造组织（CMOs）合作进行药物生产，现有供应商能满足临床试验供应需求，当前API制造商至少未来三年可满足ZTALMY商业需求[106] 公司监管情况 - 公司在美国运营受FDA等广泛监管，产品在其他国家的活动也将受到类似监管[111] - 新药在美国上市需完成临床前测试、提交IND、进行临床试验、提交NDA等多个步骤，过程耗时且成本高[112][114][115] - 临床研究一般分为三个阶段，Phase 1参与者通常为20 - 80人，Phase 2参与者通常不超过几百人，Phase 3参与者通常为几百到几千人[116][117][118] - 公司可请求特殊协议评估（SPA）与FDA就临床试验设计和规模达成协议，但SPA不具绝对约束力[122] - 为在美国销售药物，需向FDA提交营销申请，FDA有60天时间决定是否接受申请进行备案[123][124] - 标准审评产品候选药物申请在FDA受理后10个月内审评，符合条件的可加速至6个月，FDA可延长3个月或更久[125] - 重新提交的新药申请（NDA），FDA承诺根据信息类型在2个月或6个月内审评[126] - 突破性疗法认定可获密集指导、高层参与等，可随研究性新药申请（IND）或最晚在2期结束会议时申请[129] - 快速通道认定可增加与FDA沟通频率和滚动审评，可随IND或最晚在NDA前会议时申请[130] - 优先审评指定将FDA行动目标日期设为受理后6个月，未满足标准则为10个月[131] - 新药获批后需进行上市后测试和监测，报告不良反应和生产问题等[132] - 申请NDA需向FDA列出覆盖产品或使用方法的专利，获批后在橙皮书公布[137] - 仿制药申请（ANDA或505(b)(2)）需对橙皮书专利进行认证，有Paragraph IV认证时可能引发专利侵权诉讼[139] - 新化学实体获批NDA后获5年市场独占期，期间FDA不批准其仿制药申请[140] - 药品特定变更有三年排他期，提交Paragraph IV认证可在五年营销排他期到期前一年提交ANDA申请，30个月停留期从五年营销排他期结束时起算[141] - 欧盟新药含新活性物质获批MA后有八年数据排他期和十年市场排他期，获批有显著临床益处的新适应症可额外获得一年市场排他期[142][143] - NDA获批后，相关药品专利所有者可申请最长五年的专利延期，总专利期限不超过14年，日本和欧盟也有类似专利保护延期政策[144] - 美国FDA和欧盟EMA可授予孤儿药指定，美国获首个FDA批准的孤儿药有七年市场排他期，欧盟获批MA的孤儿药有十年排他期，满足条件可延长至十二年[145][147] - 美国联邦CSA及相关法规对管制物质建立“封闭系统”监管，DEA将管制物质分为五类，制造等相关设施需每年注册[148] - 《反海外腐败法》禁止美国个人或企业向外国官员等行贿，在美国上市的公司需遵守会计规定[151] - 欧盟临床试验需提交CTA申请，2022年1月31日起实施新的临床试验法规，过渡期一年，简化和优化了审批流程[152][153][154] - 在欧盟进行临床试验处理个人数据需遵守GDPR，违规会面临巨额罚款[154] - 欧盟新药商业化需提交MAA申请，可通过集中、分散、国家或相互承认等程序获得授权[154][156] - 其他国家如东欧、俄罗斯、拉美或亚洲国家，临床试验、产品许可、定价和报销要求各不相同[156] - 2021年公司在欧盟续签中小企业（SME）指定资格，该资格可助力小型公司创新和新药研发[157] 政策法规影响 - 《平价医疗法案》规定，自2010年1月1日起，大多数品牌药和仿制药制造商需支付的法定最低回扣分别提高至平均制造商价格（AMP）的23.1%和13.0%；自2019年1月1日起，制造商需在医保D部分（Medicare Part D）覆盖缺口期间为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70.0%的销售点折扣[161] - 《预算控制法案》自2013年起至2031年，平均每年削减医保向医疗服务提供商支付费用的2.0%；2030财年上半年削减比例将增至2.25%，下半年增至3%，2031财年上半年剩余时间增至4%[164] - 《降低通胀法案》（IRA）自2025年起将取代医保D部分覆盖缺口折扣计划；自2026年起，将对某些高医保支出且无仿制药或生物类似药竞争的药品和生物制品进行价格谈判并设定价格上限[161][166] - 公司产品获得监管批准后的覆盖范围和报销情况存在重大不确定性，第三方支付方可能限制药品覆盖范围、质疑价格并审查医疗必要性和成本效益[167][169] - 欧盟通过定价和报销规则及国家医疗体系影响药品价格，部分成员国设置产品上市和报销价格批准条件，公司可能面临低价产品竞争[169] - 美国联邦反回扣法（AKS）禁止制药商与处方医生、采购商和处方集管理者之间的某些回扣安排，公司部分做法可能无法获得安全港保护[171] - 《平价医疗法案》及其他医疗改革措施可能对公司产品市场条件、盈利能力和业务产生不利影响，未来可能有更多州和联邦医疗改革措施出台[160][166] - 公司可能因违反反回扣法、联邦民事虚假索赔法等面临监禁、刑事罚款等处罚[173] - 自2022年起，适用的制造商需报告向医师助理等人员提供的付款和价值转移信息[173] - 公司虽不直接受HIPAA约束，但违规获取健康信息可能面临刑事处罚[175] - 加州消费者隐私法及其修正案对公司数据使用和共享提出要求，违规将面临民事处罚[175] - 欧盟通用数据保护条例对公司收集、分析和转移个人数据施加严格限制，违规会被罚款[176] - 2020年7月起公司不能再依靠隐私盾从欧盟向美国转移个人数据[178] - 2022年12月欧盟委员会通过美欧数据隐私框架草案，待批准后数据可自由流动[179] - 公司需向医疗补助药品回扣计划报告价格数据并支付回扣，违规会影响财务结果[179] - 参与医疗补助药品回扣计划的公司需参与340B计划，按法定上限价格收费[179] - 医疗补助药品回扣计划和340B计划的法规变化可能影响公司财务结果和回扣责任[179] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司有151名全职员工和2名兼职员工，预计随着业务增长增加员工数量[184] 公司面临风险 - 公司可能无法实现或维持盈利，这可能压低普通股市场价格[9] - 公司需额外资金支持运营，若无法获得必要融资，可能无法成功商业化ZTALMY或完成ganaxolone其他适应症开发和商业化[9] - 若不遵守信贷协议或收入权益融资协议条款，可能导致违约，对业务持续生存能力产生重大不利影响[10] - ZTALMY是公司首个商业产品，商业化药物经验有限，可能难以评估业务成功和未来生存能力[15] - 即使ZTALMY在美国获得监管批准，仍将面临广泛FDA监管要求和困难[16] - 公司商业成功取决于ZTALMY在医疗界的市场准入、接受度和足够报销[17] - 公司在竞争市场中运营，可能他人先于或更成功地发现、开发或商业化产品[18] - 若无法使ZTALMY与现有和未来产品或治疗方法区分开来，将对其商业化能力产生不利影响[19] - 公司未来成功取决于ganaxolone的临床开发、监管批准和商业化，这需要大量资金和多年临床开发工作[24] - 公司临床开发活动可能无法产生有利结果，影响ganaxolone监管批准[25] - 公司依赖第三方进行临床前研究、临床试验和生产，若第三方出现问题，可能影响开发计划和产品供应[30][32] - 公司可能面临Ovid的专利侵权诉讼，若败诉可能对业务产生重大不利影响[69] - 公司依赖第三方生产加奈索酮，无法确保其持续符合FDA法规要求[134] - 公司在产品开发各阶段若未遵守适用监管要求，可能面临FDA临床试验暂停、拒绝批准申请、撤销批准等制裁[158]

财务数据关键指标变化 - 2022年第三季度ZTALMY在美国商业销售，三个月净销售额为0.6百万美元，2022年前九个月因出售PRV获得1.1亿美元一次性收益，实现净收入1450万美元，2021年前九个月净亏损7050万美元，截至2022年9月30日累计亏损3.962亿美元[176] - 2022年第三和九个月，公司分别确认ZTALMY产品净收入60万美元，2021年同期无收入[209] - 2022年第三和九个月，公司分别确认联邦合同收入180万美元和510万美元，2021年同期分别为110万美元和480万美元[210] - 2022年前九个月公司确认合作收入1270万美元，2022年第三季度无收入，2021年第三和九个月均为900万美元[211] - 2022年第三和九个月研发费用分别为1900.2万美元和5848.8万美元，2021年同期分别为1835.3万美元和5550.6万美元[214] - 2022年第三和九个月销售、一般和行政费用分别为1340万美元和4220万美元，2021年同期分别为950万美元和2670万美元[217] - 2022年第三和九个月利息支出分别为260万美元和700万美元，2021年同期分别为70万美元和100万美元[205][218] - 2022年前九个月其他费用为120万美元，2022年第三季度及2021年第三和九个月其他收入（费用）不重大[220] - 因2022年第三季度出售PRV获得1.1亿美元收入，公司在2022年前三、九个月产生净收入并记录当期所得税费用[208] - 2022年第三季度公司出售PRV获得一次性收入1.1亿美元，2022年前三季度和前三季度分别实现净收入7330万美元和1450万美元，2021年前三季度和前三季度分别净亏损1950万美元和7050万美元[221][222] - 2022年前三季度经营活动使用现金9100万美元，2021年同期为3370万美元[222][237] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为1.682亿美元[222] - 2022年前三季度，投资活动产生的现金为出售PRV的净收入1.074亿美元，部分被170万美元的财产和设备购买所抵消；融资活动产生的现金包括应付票据净收入2880万美元和股票期权行使收入180万美元[239][240] - 公司自成立以来未实现盈利，预计未来仍将产生净亏损[241] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为1.682亿美元[242] - 2022年10月公司收到Sagard Healthcare Partners的3250万美元付款[242] - 现有资金预计可支持公司运营至2024年第一季度[242] - 公司未来需从多种渠道获取额外资金以开展甘氨双酮研发活动[242] 资金状况与融资安排 - 公司预计现有现金及现金等价物加上Sagard Healthcare Partners的3250万美元付款，足以支持运营费用、资本支出并维持债务工具要求的最低现金余额至2024年第一季度[129] - 截至2022年9月30日公司现金及现金等价物为1.682亿美元，包括第三季度从诺和诺德获得的1.1亿美元，10月从Sagard Healthcare Partners获得3250万美元，预计资金可支持到2024年第一季度[180] - 2021年7月30日，公司与Orion达成合作协议，获得2500万欧元（约2960万美元）的前期费用，并有资格根据特定临床和商业成就获得最高9700万欧元的研发报销和现金里程碑付款[224] - 2021年5月11日，公司与Oaktree签订信贷协议，可获得最高1亿美元的五年期高级担保定期贷款，分四期提取，已提取7500万美元，剩余2500万美元需满足特定条件[225] - 定期贷款年利率为11.5%，2024年6月30日起需按季度支付本金，金额为2024年6月30日未偿还定期贷款总额的5%[228] - 2020年9月，公司与BARDA签订合同，可获得最高约5100万美元的资金用于开发静脉注射ganaxolone，2022年对合同进行了多次修订[231] - 2017年10月和2020年7月，公司与JMP分别签订股权分配协议，可出售最高5000万美元和6000万美元的普通股，JMP有权获得最高3%的佣金，2022年前三季度和2021年均未出售[234] - 2022年3月，公司与Ovid签订许可协议，获得在美国、欧盟等地区开发、商业化ganaxolone的独家许可，发行123,255股普通股支付许可费，记录120万美元的IP许可费支出[235] ZTALMY产品业务数据 - 2022年第三季度，公司首款FDA批准产品ZTALMY在美国上市销售，2022年第三季度净美国产品收入为60万美元[134][138] - 公司拥有的与ZTALMY相关专利家族20年期限从2026年至2042年，许可的专利期限至2037年[141][142] - 2022年8月，公司以1.1亿美元向Novo Nordisk出售优先审评券（PRV）[143] - 公司销售团队有16名有罕见病经验的区域客户经理，美国ZTALMY可寻址患者约2000人[146] - 预计约60%的CDD患者通过按服务收费和管理式医疗补助获得保险，40%通过商业保险，2022年9月30日结束的三个月和九个月内收到超50份CDD处方登记表，超30份来自未用过ZTALMY的新商业患者[147] - 2022年9月30日结束的三个月内记录了向Orsini的首次ZTALMY销售[148] ZTALMY产品临床试验数据 - 3期Marigold双盲安慰剂对照试验中，ZTALMY组患者28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组为6.9%（p = 0.0036）[140] - Marigold开放标签扩展研究中，接受ZTALMY治疗至少12个月的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低49.6%[140] - 开放标签扩展研究24个月数据显示，16名患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低53%，双盲阶段结束时为30.7%[140] - 开放标签阶段第一年停药率约为30%，第二年降至约10%[140] 疾病相关数据 - CDD在美国的估计发病率为1:40,000活产儿[139] 临床试验计划与进展 - 公司预计RAISE试验多数临床站点在2022年底前采用修订方案，试验顶线数据预计2023年下半年公布[129][137] - RAISE试验预计约80个试验点参与，计划招募约124名患者，试验设计有超90%的效力检测出ganaxolone和安慰剂30%的疗效差异[157] - RAISE试验协议修订，扩大纳入标准，预计2022年底绝大多数参与试验的临床站点采用修订协议，约82名患者完成研究时进行潜在中期分析[160] - 预计RAISE试验2023年下半年公布顶线数据[162] - RAISE II试验计划2023年下半年启动，预计招募70名患者[163] - RESET试验计划2022年底开始美国患者招募，双盲安慰剂对照阶段预计招募约80名ESE患者[164][165] - 全球3期TrustTSC试验计划招募约160名TSC患者，预计扩展至多达80个站点，计划于2024年第一季度公布顶线数据[172] 其他临床试验数据 - 开放标签2期CALM试验中，23名结节性硬化症（TSC）相关癫痫患者接受治疗，主要终点显示28天TSC相关癫痫发作频率较基线期中位数降低16.6%，至少减少50%发作的患者比例为30.4%，局灶性癫痫患者发作频率中位数降低25.2%[169][170] 药物研发进展 - 2022年5月完成并提交1期肾损伤研究承诺，预计2022年第四季度提交QTc彻底研究，还有多项剩余上市后研究待完成[153] - 第二代ganaxolone制剂1期试验数据支持进一步临床开发，计划开展额外1期队列评估药代动力学[173] - ganaxolone前药化合物开发持续推进，选定口服和静脉注射候选药物，目标2024年获得1期数据[174] - 计划利用第二代ganaxolone制剂开发LGS，目标2023年开始2期试验[175] 专利相关情况 - 2021年9月美国专利局授予治疗SE方法专利，2040年到期，2022年7月Ovid获涵盖公司SE治疗候选产品的专利，可能引发法律纠纷[167] 公司运营与财务政策 - 公司运营主要通过股权和债务证券销售融资，预计未来随着商业化和研发活动开展，运营费用将大幅增加[176][177][184] - 2022年3月公司与Ovid签订独家专利许可协议，发行123,255股普通股，记录120万美元IP许可费支出[202] - 2022年第三季度公司出售PRV获得一次性净收益1.074亿美元，交易成本约260万美元[206][219] - 公司无对投资者有重大影响的表外安排[247] - 2022年第三季度公司关键会计政策与2021年年报相比无重大变化[248] - 公司为较小规模报告公司，无需提供市场风险相关信息[249] - 截至2022年9月30日，公司披露控制和程序有效[250] - 2022年第三季度公司财务报告内部控制无重大变化[251]

ZTALMY业务相关 - 公司预计ZTALMY于2022年第三季度在美国商业化销售并向有处方的患者发货[104][106] - 公司预计ZTALMY于2022年第三季度在美国商业销售并向有处方的患者发货[118] - 公司销售团队有16名有罕见病经验的区域客户经理[113] - 公司估计ZTALMY在美国CDD的潜在患者群体约为2000人[113] - 预计约60%的CDD患者将通过按服务收费和管理式医疗补助获得保险，其余40%通过商业保险[114] CDD疾病数据 - CDD在美国的发病率约为1:40,000活产儿[107] ZTALMY疗效数据 - Marigold试验中，ZTALMY组患者28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组为6.9%[108] - Marigold开放标签扩展研究中，使用ZTALMY至少12个月的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低49.6%[108] 优先审评券出售 - 公司将以1.1亿美元现金向诺和诺德出售优先审评券，预计2022年第三季度完成交易[109] RAISE试验进展 - 公司将RAISE试验的顶线数据读出时间调整至2023年下半年[105] - 公司于2022年5月恢复RAISE试验的筛查和招募工作[105] - RAISE试验设计招募约124名患者，有超90%的把握检测出ganaxolone和安慰剂之间30%的疗效差异[125] - RAISE试验因稳定性批次问题暂停，后于2022年5月恢复，采用新批次并将保质期减至12个月，预计2022年第三季度末修改配方以达至少24个月保质期[126] - RAISE试验协议于2022年6月修订，扩大入组标准，预计2022年第三季度末多数临床站点采用，约82名患者完成时可能进行中期分析，预计2023年下半年公布顶线数据[127] - RAISE II试验计划于2023年下半年启动，招募70名患者，与RAISE试验有两点关键差异[128][130] RESET试验计划 - RESET试验计划2022年下半年在美国开始招募，预计双盲安慰剂对照阶段招募约80名ESE患者，目标2023年底获得首批剂量探索队列数据[131] 专利相关 - 美国专利局于2021年9月授予公司治疗SE的专利，有效期至2040年，2022年7月Ovid获相关专利，可能引发法律纠纷[132] TSC疾病数据 - TSC发病率为1:6,000活产，85%患者有基因突变，85%患者会出现癫痫[133] CALM试验疗效数据 - CALM试验显示28天TSC相关癫痫发作频率中位数降低16.6%，至少50%癫痫发作减少的患者比例为30.4%，局灶性癫痫患者发作频率中位数降低25.2%[137] 向EMA提交回复及获取意见时间 - 公司预计2022年11月底向EMA提交完整回复，2023年第一季度末获得CHMP对MAA的意见[122] TrustTSC试验计划 - 公司开展全球3期TrustTSC试验，计划招募约160名结节性硬化症（TSC）患者，预计扩展至多达80个试验点，2024年第一季度公布顶线数据[138] 第二代加奈索龙配方试验 - 公司第二代加奈索龙配方1期试验顶线数据于2022年第二季度公布，支持进一步临床开发，计划开展更多1期试验[139] 加奈索龙前药化合物开发 - 加奈索龙前药化合物开发持续推进，选定口服和静脉注射候选药物，目标于2024年获得1期数据[140] LGS开发项目计划 - 公司计划利用第二代加奈索龙配方开展LGS开发项目，2期试验预计2023年开始[141] 公司资金状况 - 公司截至2022年6月30日现金及现金等价物为9230万美元，预计第三季度出售PRV获1.1亿美元，资金可支持运营至2023年第四季度[145] - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为9230万美元[179] - 截至2022年6月30日公司现金及现金等价物为9230万美元，预计2022年第三季度出售PRV获1.1亿美元 [197] - 若收到PRV款项，现有现金及等价物可支持到2023年第四季度；若未收到，可支持到2023年第一季度 [197] 公司与BARDA合作 - 公司与BARDA签订合同，获最高约5100万美元资金用于静脉注射加奈索龙开发，合同期最长约5年[146][150] - 2020年9月公司与BARDA签订合同，可获得最高约5100万美元的资金用于静脉注射ganaxolone的开发，2022年3月将合同基础绩效期结束日期延至2023年12月31日[184][186] 公司与Orion合作 - 公司与Orion达成合作协议，2021年7月获2960万美元预付款，有望额外获最高9700万欧元[153] - 2021年7月30日公司与Orion签订合作协议，获得2500万欧元（约2960万美元）前期费用，还有最高9700万欧元的研发报销和现金里程碑付款及分层特许权使用费[180] 公司净亏损情况 - 公司2022年和2021年上半年净亏损分别为5880万美元和5100万美元，截至2022年6月30日累计亏损4.695亿美元[144] - 2022年和2021年上半年净亏损分别为5880万美元和5100万美元；2022年上半年经营活动使用现金为6130万美元，2021年同期为3910万美元[179] 公司专利许可协议支出 - 公司2022年3月与Ovid签订专利许可协议，记录120万美元知识产权许可费支出[162][164] - 2022年3月公司与Ovid签订专利许可协议，选择向其发行123,255股普通股，2022年上半年记录了120万美元的知识产权许可费支出 [189] 公司联邦合同收入 - 公司2022年第二季度和上半年联邦合同收入分别为180万美元和330万美元，2021年同期分别为190万美元和370万美元[169] 公司合作收入 - 2022年上半年合作收入为1270万美元，2022年第二季度和2021年第二季度及上半年均无合作收入[170] 公司研发费用 - 2022年第二季度研发费用为2149.5万美元，2021年同期为1856.2万美元；2022年上半年研发费用为3948.6万美元，2021年同期为3715.3万美元[173] 公司一般及行政费用 - 2022年第二季度和上半年的一般及行政费用分别为1710万美元和2880万美元，2021年同期分别为680万美元和1720万美元[176] 公司利息费用 - 2022年第二季度和上半年利息费用分别为270万美元和430万美元，2021年上半年为40万美元，2021年第一季度无利息费用[177] 公司其他费用 - 2022年上半年其他费用为110万美元，2022年第二季度和2021年第二季度及上半年其他费用不重大[178] 公司经营活动现金使用情况 - 2022年上半年经营活动使用现金增至6130万美元，2021年同期为3910万美元 [193] 公司投资活动现金使用情况 - 2022年上半年投资活动使用现金0.4万美元用于购置财产和设备，2021年同期因短期投资到期提供现金150万美元，部分被130万美元的财产和设备存款及购置费用抵消 [194] 公司融资活动现金情况 - 2022年上半年融资活动提供现金包括应付票据净收益2940万美元和股票期权行权收益170万美元，2021年同期包括应付票据净收益1230万美元和股票期权行权收益80万美元，部分被10万美元债务发行成本抵消 [195] 公司盈利预期及现金支出 - 公司自成立以来未盈利，预计未来继续亏损，近期现金支出将增加 [196] 公司未来资本需求影响因素 - 公司未来资本需求受ZTALMY商业化、ganaxolone研发等多因素影响 [198][204] 公司关键会计政策 - 2022年第二季度公司关键会计政策与2021年年报相比无重大变化 [206] 公司与Oaktree信贷协议 - 2021年5月11日公司与Oaktree签订信贷协议，可获得最高1亿美元的五年期高级有担保定期贷款，已借款7500万美元，剩余2500万美元借款有条件限制[182] 公司与JMP股权分销协议 - 2017年10月公司与JMP签订最高5000万美元的股权分销协议，2020年7月9日签订新协议，最高可发售6000万美元普通股，JMP佣金最高为每次销售总收入的3% [188]

ZTALMY商业预期与策略 - 公司预计ZTALMY在美国CDD适应症的可寻址患者群体约为2000名患者[117] - 公司预计约60%的CDD患者将通过医疗补助计划获得保险覆盖，其余40%通过商业保险[118] - 公司计划通过 specialty pharmacy 渠道分销ZTALMY[119] - 公司计划在2022年7月中旬开始在美国商业销售ZTALMY[109] - 公司已聘请16名具有罕见病经验的区域客户经理组建商业销售团队[117] ZTALMY临床数据表现 - 在3期Marigold试验中，ZTALMY治疗组患者28天主要运动发作频率中位数降低30.7%，而安慰剂组降低6.9%[111] - 在Marigold开放标签扩展研究中，接受ZTALMY治疗至少12个月的患者(n=48)主要运动发作频率中位数降低49.6%[111] - TSC 2期试验显示28天癫痫发作频率中位数降低16.6%，30.4%患者发作减少≥50%[137] ZTALMY监管审批进展 - 公司预计DEA将在2022年6月完成对ZTALMY的管制药物分类[109] - ZTALMY预计被美国缉毒局列为第四类管制药品，预计审批过程约90天[122] - 欧洲药品管理局于2021年10月验证CDD营销授权申请，目标2022年底获得CHMP意见[125][126] - 公司完成并提交FDA要求的1期肾功能损害研究，预计在FDA要求时间内完成剩余研究[123] 临床试验进展与计划 - 公司预计RAISE试验的顶线数据结果将在2023年下半年公布[105] - 3期RAISE试验设计招募124名RSE患者，预计检测30%疗效差异的统计效力超过90%[129] - RAISE试验因临床供应稳定性问题于2022年2月暂停，5月恢复使用12个月保质期新批次[130] - 公司预计RAISE试验顶线数据将于2023年下半年公布，试验站点扩展至以色列和澳大利亚[130] - 3期TrustTSC试验计划招募约160名TSC患者，预计2024年第一季度公布顶线数据[138] 疾病背景信息 - CDD是一种罕见遗传病，在美国的估计发病率为1:40,000活产儿[110] 收入与利润表现 - 联邦合同收入2022年第一季度为150万美元，同比下降17%[161] - 合作收入2022年第一季度达1270万美元，主要来自Orion预付款确认[163] - 公司2022年第一季度净亏损1940万美元，较2021年同期的2710万美元减少28.4%[169] - 2022年第一季度净亏损1940万美元，2021年同期为2710万美元[141] 成本与费用表现 - 研发费用2022年第一季度为1799万美元，同比下降3%[164] - 一般行政费用增至1170万美元，同比增长12.5%[167] - 利息支出170万美元，其中130万美元为实付利息[168] 现金流与资金状况 - 经营现金流消耗达2770万美元，同比增长71.0%[169] - 融资活动现金流入3110万美元，主要来自票据发行净收益2940万美元[187] - 公司现金及现金等价物为1.263亿美元[142] - 期末现金及现金等价物余额为1.263亿美元[169] - 截至2022年3月31日现金及现金等价物为1.263亿美元[189] - 现有资金预计可维持运营至2023年第一季度[189] - 预计现有资金可维持运营至2023年第一季度[142] 合作与融资安排 - 与BARDA的合同总金额达5100万美元，其中2100万美元用于RAISE试验[143][144] - BARDA合同成本分摊比例为公司承担3300万美元，BARDA承担5100万美元[144] - 与BARDA签订5100万美元开发合同，公司需承担3300万美元成本分摊[179] - 从Orion获得2960万美元预付款，潜在里程碑付款达9700万欧元[147] - 与Orion合作获得2960万美元首付款，潜在里程碑付款达9700万欧元[170] - 合作销售分成比例为口服项目低两位数至高十位数，静脉项目低两位数至低二十位数[147] - 从Oaktree获得3000万美元B档贷款，总授信额度达1.25亿美元[174] - 向Ovid支付123,255股普通股（价值120万美元）获取专利许可[155] - 向Ovid发行123,255股普通股，确认120万美元知识产权许可费用[183] 财务风险与资本需求 - 公司尚未实现盈利并预计未来将继续产生净亏损[188] - 截至2022年3月31日累计赤字达4.301亿美元，预计未来将继续产生重大亏损[141] - 公司预计近期现金支出将增加以资助ZTALMY商业化和ganaxolone临床试验[188] - 需要额外融资支持ganaxolone研发计划[189] - 可能通过股权或可转换债务融资导致股东股权稀释[189] - COVID-19疫情导致资本市场波动可能增加融资成本[189] - 未来资本需求取决于ZTALMY商业化时间与成功率[192] - 资本需求受ganaxolone研发及临床试验成本影响[192] - 监管审批成本将影响未来资本支出[192]

公司盈利与资金风险 - 公司未从产品销售中获得任何收入，可能无法实现或维持盈利[23] - 公司需额外资金支持运营，若无法获得必要融资，可能无法商业化ZTALMY或完成ganaxolone开发与商业化[23] 信贷协议风险 - 公司若不遵守信贷协议条款，可能导致违约，对业务持续生存能力产生重大不利影响[23] - 若无法满足信贷协议条件，公司将无法提取定期贷款安排的剩余金额[23] 产品销售与市场风险 - 公司销售和营销ganaxolone的能力若无效，可能无法产生任何收入[23] - ganaxolone若无法获得第三方支付方的覆盖和足够报销，可能损害公司业务[23] - 若ZTALMY市场机会小于预期，公司经营业绩可能受到不利影响[23] - 若监管机构批准与公司产品竞争的仿制药，可能减少公司产品销售[23] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，可能影响开发计划[30] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，开发计划可能受影响[30] - 公司依赖第三方制造商生产ganaxolone，若出现问题，可能导致生产和供应延迟[30] - 公司制造甘那索隆的经验仅限于临床前研究和试验，依赖第三方制造商，可能出现供应延迟[30] - 公司依赖Orion在欧洲商业化甘那索隆，若合作协议终止，将失去欧洲商业存在[30] 产品开发与监管风险 - 甘那索隆可能因副作用、滥用潜力等问题延迟或阻碍其在临床开发适应症中的监管批准，限制获批标签的商业前景[30] - 甘那索隆在CDD以外适应症的疗效和安全性未获监管机构认可，未来可能无法成功开发和商业化[30] - 公司可能无法在所有适应症和市场获得或维持甘那索隆的孤儿药独占权，限制其潜在盈利能力[30] - ZTALMY预计将被列为管制物质，其生产、使用、销售等受DEA和其他监管机构严格监管[30] - 公司有多款甘那索隆药物产品在开发中，产品质量要求可能导致临床研究延迟或终止[30] 政府资助风险 - 政府对部分项目的资助增加研究不确定性，可能提高商业化和生产成本[30] - 公司依赖政府资助开展研发活动，可能受联邦法规限制，影响独家权利和与非美国制造商合作[30]

OR Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED SEPTEMBER 30, 2021 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to COMMISSION FILE NUMBER 001-36576 MARINUS PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 20-0198082 (State ...

OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED JUNE 30, 2021 COMMISSION FILE NUMBER 001-36576 MARINUS PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 20-0198082 (State or o ...

临床阶段候选产品信息 - 公司临床阶段候选产品ganaxolone有静脉注射和口服两种制剂，用于治疗罕见癫痫疾病[80] COVID - 19对公司影响 - 截至2021年3月31日的三个月，COVID - 19未对公司业务、经营成果、财务状况或现金流产生重大影响，但未来影响不确定[84] 临床试验相关 - 2021年1月，公司启动RAISE试验，约80个美国医院试验点参与，计划招募约124名患者，试验有超90%的把握检测出ganaxolone和安慰剂30%的疗效差异[87] - RAISE试验计划在2022年上半年公布顶线数据，RAISE II试验计划2022年上半年在欧洲启动，预计招募70名患者[90] - 公司开展CALM研究评估ganaxolone治疗TSC安全性和耐受性，预计招募约25名2至65岁患者，患者每日三次最多服用600mg，预计2021年第三季度公布顶线数据[98] - 公司开展的Violet研究招募了21名PCDH19 - RE患者，试验包括12周前瞻性基线期和17周双盲治疗期[100] - 公司计划2022年年中启动LGS的2期临床试验[105] 临床试验结果 - 2020年9月，ganaxolone在治疗CDD的3期临床试验中达到主要终点，最初报告主要终点28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低，ganaxolone组为32.2%，安慰剂组为4.0%（p = 0.002）[92] - 最终数据分析中，因删除约1.7%的重复数据，主要终点28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低，ganaxolone组为30.7%，安慰剂组为6.9%（p = 0.0036）[92] - Violet研究中，服用ganaxolone的患者主要终点癫痫发作频率中位数降低61.5%，服用安慰剂的患者降低24.0%（p=0.17）[103] 药品申请计划 - 公司计划2021年年中向FDA提交ganaxolone治疗CDD的新药申请（NDA），2021年第三季度末向EMA提交上市许可申请（MAA）[93] 药品称号相关 - 2020年7月，FDA授予ganaxolone治疗CDD的罕见儿科疾病（RPD）称号，若NDA获批，公司可能获得优先审评券[94] - 2016年4月，FDA授予静脉注射剂型ganaxolone治疗癫痫持续状态（SE）的孤儿药称号[86] - 2017年6月和2019年11月，FDA和EMA分别授予ganaxolone治疗CDD的孤儿药称号[91] 普通股拆分 - 2020年9月23日公司进行1比4的普通股反向拆分，授权普通股减少至1.5亿股[106] 财务数据关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为1.235亿美元，2021年和2020年第一季度净亏损分别为2710万美元和1870万美元，累计亏损3.391亿美元[107] - 公司预计2021年3月31日的现金及现金等价物余额加上2021年5月信贷协议的净前期收益，可支持运营至2022年第二季度[111] - 2021年第一季度联邦合同收入为180万美元，2020年同期为0[124] - 2021年和2020年第一季度研发费用分别为1859.1万美元和1500.4万美元，其中CDKL5缺陷障碍分别为375.7万美元和559.8万美元，难治性癫痫持续状态分别为419.3万美元和246.3万美元等[127] - 2021年和2020年第一季度一般及行政费用分别为1040万美元和390万美元，增长主要源于商业化准备增加180万美元、人员成本增加160万美元和非现金股票薪酬增加270万美元[128] - 2021年和2020年第一季度净亏损分别为2710万美元和1870万美元，经营活动使用的现金分别为1620万美元和1400万美元，截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为1.235亿美元[129] - 2021年第一季度经营活动使用的现金增加至1620万美元，主要因净亏损增加850万美元，被应付账款等增加310万美元和非现金股票薪酬增加320万美元部分抵消[138] - 2021年第一季度投资活动提供的现金为110万美元，2020年第一季度使用的现金为670万美元[139][140] - 公司自成立以来未实现盈利，预计近期现金支出将增加，现有资金可支持到2022年第二季度，但未来需筹集大量额外资金[142][143] 合同与融资相关 - 公司与BARDA签订合同，将获得最高约5100万美元用于开发静脉注射ganaxolone治疗RSE，合同期最长约五年[112][113] - 2021年5月11日，公司与Oaktree签订信贷协议，提供最高1.25亿美元的五年期高级担保定期贷款，分五期提供，固定年利率为11.50%，需支付2.0%的前期费用等[130][131] - 2020年9月，公司与BARDA签订合同，将获得最高约5100万美元的奖励，用于开发静脉注射ganaxolone治疗难治性癫痫持续状态，合同期最长约五年[132][135] - 2020年12月和6月的股权融资分别发行500万股和460万股普通股，净收益分别为6490万美元和4290万美元[136] - 2020年公司根据先前的股权分配协议发行78807股普通股，净收益为60万美元，2020年7月签订新的股权分配协议，最高可发售6000万美元的普通股[137] 疾病相关数据 - TSC发病率为每6000例活产中有1例，85%的患者有基因突变，高达85%的患者会出现癫痫[97]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-K ☑ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2020 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number 001-36576 Marinus Pharmaceuticals, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware (State or other jurisdiction ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED SEPTEMBER 30, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to COMMISSION FILE NUMBER 001-36576 MARINUS PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 20-0198082 (State ...