资金状况与运营支持 - 公司认为现有现金、现金等价物和短期投资足以支持运营费用和资本支出需求，并维持债务工具要求的最低现金余额至2024年第四季度[12] - 公司需额外资本来支持运营，若无法获得必要融资，可能无法成功在美国商业化ZTALMY或完成ganaxolone其他适应症的开发和商业化[21] - 公司运营需额外资金，若无法获得必要融资，可能无法成功在美国商业化ZTALMY或完成其他适应症的开发和商业化[21] 持续经营能力 - 公司已确定一些条件和事件，对其持续经营能力产生重大怀疑[21] 盈利情况 - 公司迄今产品销售产生的收入有限，可能无法实现或维持盈利[21] - 公司产品销售至今收入有限，可能无法实现或维持盈利，影响普通股市场价格[21] 产品商业化 - ZTALMY是公司首个商业产品，公司无其他药物商业化历史，可能难以评估业务成功和未来可行性[21] - ZTALMY是公司首个商业产品，商业化经验缺乏，难以评估业务成功和未来生存能力[21] - 即使ZTALMY在美国和欧盟获得监管批准，仍面临FDA和EMA广泛监管要求及困难[21] - 公司商业成功取决于ZTALMY获得市场准入和接受度，以及获得足够报销[21] - 公司面临激烈竞争，若无法使ZTALMY与其他产品区分，将影响其商业化[21] 产品研发与监管批准 - 公司未来成功取决于ganaxolone的临床开发、监管批准和持续商业化，需大量资本和多年临床开发工作[20] - 公司临床开发活动可能无法产生有利结果，影响ganaxolone在相关适应症的监管批准[27] - ganaxolone可能产生不良副作用或其他特性，导致其监管批准延迟或受阻[27] - 公司正在进行ganaxolone多适应症临床开发活动，可能无法产生有利结果，影响监管批准[27] 第三方依赖风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，可能影响开发计划和监管批准[27] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，可能影响开发计划和监管批准[27] - 公司制造ganaxolone的经验有限，依赖第三方制造商，可能导致生产和供应延迟[27] - 公司制造ganaxolone经验有限，依赖第三方制造商，可能导致生产和供应延迟[27] 协议违约风险 - 若违反信贷协议或收入权益融资协议的条款，可能导致违约，对业务持续生存能力产生重大不利影响[21]

产品收入情况 - 2023年第四季度ZTALMY净产品收入为660万美元，全年为1960万美元；2024年美国ZTALMY净产品收入指引为3200 - 3400万美元[5][6][13][14] - 2023年第四季度和全年净产品收入分别为660万美元和1960万美元，高于2022年同期的230万美元和290万美元；BARDA联邦合同收入分别为60万美元和1140万美元，与2022年同期的180万美元和690万美元有变化[14] 公司资金状况 - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.503亿美元，预计资金可支撑到2024年第四季度[5][13][14] 临床试验进展 - 3期RAISE试验达到中期分析的入组目标，若满足标准，预计2024年第二季度上半段公布topline数据，预计约100名患者随机分组，目标是2025年初向FDA提交新药申请[5][12] - 3期TrustTSC试验入组完成约85%，预计2024年第二季度完成入组，第四季度上半段公布topline数据，目标是2025年上半年向FDA提交补充新药申请[5][13] - RSE的3期RAISE II试验正在进行，预计2025年第四季度完成入组；计划2024年第二季度向FDA提交超难治性癫痫持续状态（SRSE）的静脉注射甘氨唑酮新方案[12] 费用与亏损情况 - 2023年研发费用为2640万美元（四季度）和9940万美元（全年），高于2022年同期；销售、一般和行政费用为1540万美元（四季度）和6120万美元（全年），也高于2022年同期[14] - 2023年公司净亏损为4180万美元（四季度）和1.414亿美元（全年），经营活动现金使用量增加到1.18亿美元[14] 商业患者情况 - 2023年底活跃接受ZTALMY治疗的商业患者超过165人[6] 未来研究计划 - 公司预计2024年底完成甘氨唑酮前药的IND启用研究；预计2024年底开展口服甘氨唑酮治疗一系列癫痫性脑病的概念验证研究[13] 公司关注方向 - 公司关注新配方和前药候选产品的开发[20] - 公司关注甘氨唑仑的安全性、有效性及治疗潜力[20] 公司预期 - 公司有关于战略合作伙伴的预期[20] - 公司有财务预测[20] 风险与不确定性 - 前瞻性陈述涉及重大风险和不确定性，可能使临床开发计划等与陈述有显著差异[21] - 风险包括公司持续经营能力、ZTALMY市场接受度等[21] - 临床研究存在设计、入组、完成和结果的不确定性及延迟[21] - 公司现金及现金等价物可能不足以支持预期运营计划[21] - 公司需在规定时间内完成FDA要求的额外上市后研究[21] - 公司产品候选药物的监管申报时间存在不确定性[21]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度产品收入为5.4百万美元,前9个月为13百万美元,去年同期分别为0.6百万美元[51] - BARDA收入第三季度为1.9百万美元,前9个月为10.8百万美元,去年同期分别为1.8百万美元和5.1百万美元[52] - 研发费用第三季度为23.7百万美元,前9个月为73百万美元,去年同期分别为19百万美元和58.5百万美元[53] - 销售、一般及管理费用第三季度为14.9百万美元,前9个月为45.8百万美元,去年同期分别为13.4百万美元和42.2百万美元[54] - 利息收入第三季度为1.9百万美元,前9个月为6.4百万美元,去年同期分别为0.5百万美元和0.6百万美元[55] - 利息费用第三季度为4.2百万美元,前9个月为12.6百万美元,去年同期分别为2.6百万美元和7百万美元[56] - 税前净亏损第三季度为33百万美元,前9个月为101.2百万美元,去年同期分别为税前净利75百万美元和16.2百万美元[57] - 经营活动现金流出第9个月为91百万美元,去年同期为91百万美元[58] 各条业务线数据和关键指标变化 - ZTALMY销售收入持续增长,第三季度为5.4百万美元,全年指引提高至18.5-19百万美元[9][20][49] - ZTALMY患者人数第三季度约140人,平均从处方到发货时间13天,覆盖人群2.25亿,100%获得报销[20] - 公司正在为TSC适应症的TrustTSC III期试验进行招募,预计2024年中期公布结果[41][42][43] - 公司正在进行第二代口服制剂的多剂量研究,预计2023年底有初步数据,2024年上半年确定LGS适应症的临床方案[43] 各个市场数据和关键指标变化 - 中国国家药品监督管理局已受理ZTALMY在CDD适应症的新药申请并给予优先审评[12] - 欧洲合作伙伴Orion Corporation计划于2024年在部分欧洲国家推出ZTALMY[12] - 中东北非地区合作伙伴Biologix预计今年底将有产品可供分销[12] - 公司启动了全球性的ZTALMY有限获取计划,由Durbin公司管理,以满足监管要求为当地患者提供ZTALMY[27][28][29][30] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于罕见病领域,ZTALMY的成功验证了这一策略[9] - 公司正在为IV ganaxolone在难治性持续性癫痫和TSC适应症的III期试验做准备,预计2024年有重要数据读出[13][14][17] - 公司决定终止II期RESET试验,将资源集中在扩大难治性持续性癫痫的临床项目,包括进一步研究超难治性持续性癫痫的机会[16] - 公司正在开发第二代口服制剂,目标适应症包括LGS等难治性癫痫[43] - 公司认为ganaxolone收入有潜力超过10亿美元,包括罕见病和急性护理两大业务[25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ZTALMY在CDD适应症的商业化前景充满信心,并正在为2025年两个新适应症的潜在上市做准备[10] - 公司对IV ganaxolone在难治性持续性癫痫和TSC适应症的III期试验结果充满信心,认为可以复制ZTALMY在Marigold试验和实际使用中的成功[17] - 公司认为第二代口服制剂有望成为未来口服业务的核心,有利于在LGS等难治性癫痫中的应用[43] - 公司相信有足够的资金完成2024年的两个关键数据读出,为未来发展奠定基础[15] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Brian Abrahams提问** 询问RAISE试验如何加快招募,对完成中期分析和二季度数据读出的信心程度,以及ZTALMY销售趋势[62][63][64] **Scott Braunstein和Joseph Hulihan回答** - 公司正在采取多种措施加快RAISE试验的招募,包括增加活跃的临床试验点、加强与试验点的互动等,预计每月可以招募3-4名患者[103][104] - 公司对完成中期分析和二季度数据读出充满信心,因为试验设计较为保守,且筛查活动非常活跃[63][64][102] - ZTALMY销售持续增长,公司提高了全年收入指引,并看到患者保留率较高,覆盖人群和报销情况良好[69] 问题2 **Joseph Thome提问** 询问RAISE试验中哪些临床试验点表现较好,以及公司需要的安全性数据量[72][73][74] **Scott Braunstein和Joseph Hulihan回答** - 新增的临床试验点表现较好,公司正在与所有试验点密切合作,保持高度参与度[73] - 公司将与FDA讨论在NDA提交时所需的安全性数据量,考虑到持续的双盲试验和RAISE II试验,预计可以获得足够的安全性数据[74] 问题3 **Joon Lee提问** 询问RAISE试验的中期分析停止标准是否发生变化,以及样本量是否足以支持统计学显著性[80][81][82] **Joseph Hulihan和Scott Braunstein回答** - 中期分析的停止标准没有发生变化,仍然是达到统计学显著性[81] - 即使检测到小于40%的治疗效果差异,样本量也足以达到统计学显著性[81][82] - 公司之前的假设较为保守,实际placebo率可能低于30%,这给了更大的统计学灵活性[82]

ZTALMY产品收入 - 公司ZTALMY在2023年第三季度和前九个月的净产品收入分别为540万美元和1300万美元[148] - 2023年第三季度和前九个月ZTALMY净产品收入分别为540万美元和1300万美元，2022年同期均为60万美元[240] - 公司在2023年3 - 9月ZTALMY净销售额分别为540万美元和1300万美元，2023年3 - 9月净亏损分别为3300万美元和9960万美元，截至2023年9月30日累计亏损5.302亿美元[199][200] 临床试验进展 - 公司预计RAISE试验的中期分析和顶线数据将于2024年第二季度公布[146] - RAISE试验预计约70个试验点参与，计划招募约124名患者，达到超过90%的效力以检测ganaxolone和安慰剂之间30%的疗效差异，预计2024年第一季度达到中期分析的招募目标，第二季度获得顶线数据[173] - RAISE II试验计划于2023年第四季度启动，预计招募70名患者[177] - 公司正在进行针对TSC的全球3期试验TrustTSC，计划招募约128名患者，预计2024年年中公布顶线数据[190] - 第二代ganaxolone配方单剂量递增1期试验显示线性药代动力学特性，多剂量递增试验已在2023年第三季度启动，预计年底出初步数据[192][194] - ganaxolone前药化合物开发持续推进，选定口服和静脉注射候选药物，目标2024年获得1期数据[195] - 公司计划2024年第一季度确定针对LGS的临床项目设计，取决于多剂量递增试验结果[196] 疾病相关数据 - CDD在美国的发病率约为每40000例活产中有1例[149] - 美国CDD可寻址患者群体约为2000人[158] - 预计约50%的CDD患者通过按服务收费或管理式医疗补助获得主要保险，其余约50%通过商业保险公司获得[159] - TSC发病率约为1:6000活产，85%患者有基因突变，癫痫发病率高达85%，ganaxolone获孤儿药认定[185] 产品销售与商业化 - 2022年第三季度记录了向Orsini的首次ZTALMY销售[160] - 2022年6月1日，DEA将ganaxolone及其盐列入CSA附表V，规则于12月9日最终确定，ZTALMY于2022年第三季度开始商业销售和发货[165] - 2023年7月28日，欧盟委员会批准ZTALMY口服混悬液用于2 - 17岁CDD相关癫痫发作的辅助治疗，适用于所有27个欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登[168] - 公司ZTALMY有三个客户，Orsini药房占ZTALMY收入超99%，公司在ZTALMY交付时确认收入[202] - 公司与NovaMedica和Biologix达成协议，2023年第一季度已向NovaMedica启动ZTALMY有限销售[222] 研究数据结果 - Marigold研究中，接受ZTALMY治疗的患者28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组为6.9%[152] - Marigold研究开放标签延长期两年时，接受ZTALMY治疗的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低48.2%[152] - Marigold研究双盲部分中，ganaxolone组嗜睡发生率为36.0%，安慰剂组为15.7%[152] - Marigold研究双盲部分中，ganaxolone组发热发生率为18.0%，安慰剂组为7.8%[152] - Marigold研究双盲部分中，ganaxolone组唾液分泌过多发生率为6.0%，安慰剂组为2.0%[152] - 公司CALM试验显示，TSC相关癫痫28天发作频率中位数降低16.6%，至少减少50%发作的患者比例为30.4%[189] 专利相关 - 公司自有专利家族和许可专利的20年期限分别至2026 - 2042年和2037年[154][155] - 2021年9月，美国专利商标局授予公司一项治疗SE的专利，该专利于2040年到期；2023年6月20日，授予第二项SE专利[180][181] - 公司对Ovid '817专利提出授权后复审请求，PTAB已决定启动复审，口头辩论定于2024年5月22日[182] 公司决策与计划 - 公司决定停止评估ganaxolone治疗ESE的RESET 2期试验，将资源集中于完成RAISE试验和加速RAISE II试验，并进一步研究SRSE的潜在开发机会[178] - 医生已根据FDA批准的紧急研究性新药申请为21名SRSE患者使用了ganaxolone，公司计划与FDA沟通以获取关于ganaxolone治疗SRSE的潜在开发建议[179] - 公司将开展多项后期临床试验、继续研发和扩大生产能力、建立销售和营销能力等[203] 财务状况与收支 - 2022年8月公司将罕见儿科疾病优先审评券变现获得1.1亿美元现金[150] - 2023年第三季度和前九个月联邦合同收入分别为190万美元和1080万美元，2022年同期分别为180万美元和510万美元[241] - 2023年第三季度和前九个月合作收入均不足10万美元，2022年前九个月为1270万美元[244] - 2023年第三季度和前九个月研发费用分别为2366.1万美元和7300.6万美元，2022年同期分别为1900.2万美元和5848.8万美元[245] - 2023年第三季度和前九个月销售、一般和行政费用分别为1490万美元和4580万美元，2022年同期分别为1340万美元和4220万美元[248] - 2023年第三季度和前九个月利息收入分别为190万美元和640万美元，2022年同期分别为50万美元和60万美元[249] - 2023年第三季度和前九个月利息支出分别为420万美元和1260万美元，2022年同期分别为260万美元和700万美元[250] - 2023年第三季度和前九个月其他收入分别为100万美元和110万美元，2022年同期其他支出分别为10万美元和120万美元[251] - 2023年前九个月净亏损9960万美元，2022年前九个月净收入1450万美元[252] - 2023年前九个月经营活动使用现金9100万美元，与2022年同期持平[252] - 2022年7月公司出售PRV资产获1.1亿美元，普渡大学称公司应支付550万美元，公司认为无需支付[253] - 2022年11月公司进行股权融资，发行股票和权证，扣除相关费用后净收益约6450万美元；同月获Sagard公司3250万美元预付款；12月获Tenacia公司1000万美元预付款[254] - 2023年9月公司与JMP Securities LLC交易，出售370万股普通股，净收益约2590万美元，均价7.17美元/股[255] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.764亿美元，现有资金至少可满足未来12个月运营和资本支出需求[256] - 2023年前9个月公司按修订协议出售370万股普通股，净收益约2590万美元，均价7.17美元/股，2022年同期未出售[282] - 2022年3月公司与Ovid签订许可协议，发行123,255股普通股，2022年前9个月记录120万美元IP许可费支出[283] - 2023年前9个月经营活动使用现金9100万美元，与2022年同期持平[286] - 2023年前9个月投资活动使用现金主要为5200万美元短期投资购买，部分被1700万美元短期投资到期抵消[287] - 2023年前9个月融资活动提供现金包括2590万美元普通股销售净收益、80万美元股票期权行权收益，部分被70万美元还款抵消[288] - 2023年前9个月公司净亏损9960万美元，除2022年三季度外，公司运营一直处于净亏损和负现金流状态[289] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.764亿美元，预计至少可满足12个月资金需求[290] - 公司未来需从多种渠道获取额外资金以开展商业化和研发活动，且无法保证能以可接受条件获得融资[290] - 公司未来资本需求受新冠疫情、临床研究结果、产品研发和商业化等多因素影响[291][292][297] 合作与合同 - 公司与BARDA签订合同，获最高约5100万美元资助用于研发静脉注射型ganaxolone治疗RSE，政府成本分摊额从约1150万美元增至约1230万美元，公司成本分摊额从约490万美元增至约530万美元[209] - 公司与Orion合作，2021年7月获2960万美元预付款，有望获最高9700万欧元研发报销和现金里程碑付款[213][214] - 公司与Tenacia合作，2022年12月获1000万美元预付款，有望获最高2.56亿美元里程碑付款，Tenacia还将按低两位数至中十几的百分比支付分层特许权使用费[216][217] - 公司确定与Orion和Tenacia合作安排中的承诺为不同履约义务，将在履行时确认收入或减少费用[215][221] - 公司预计联邦合同收入将随RAISE试验成本增加而增加[212] - 2021年7月公司与Orion合作，获2960万美元前期费用，有望获最高9700万欧元研发报销和里程碑付款及特许权使用费，因ZTALMY获批或获1000万欧元商业里程碑付款[258] - 2022年11月公司与Tenacia合作，获1000万美元前期费用，有望获最高2.56亿美元里程碑付款及特许权使用费[260] - 2023年5月公司与Biologix合作，获50万美元前期费用，2023年前9个月相关合作收入不足10万美元[264] - 公司与Oaktree的信贷协议提供最高1.25亿美元五年期高级担保定期贷款，截至2023年9月30日已提取三笔共7500万美元，贷款利率11.5%，2024年6月30日起需季度付息和还本[266] - 2022年10月公司与Sagard达成融资协议获3250万美元，需按一定比例支付季度款项，上限为6180万美元[273] - 2020年9月公司与BARDA签订合同，获最高约5100万美元资金用于研发，多次修订合同，若完成所有开发选项，公司承担约3300万美元成本，BARDA承担约5200万美元[277] 费用与收入确认 - 公司研发费用主要用于ganaxolone开发，包括员工相关费用、与临床研究组织和调查点的协议费用等[223] - 公司销售、一般和行政费用主要包括高管、商业和其他行政人员及顾问的工资和相关成本，以及专业服务费用[229] - 公司提供ZTALMY贸易折扣和折让、产品退货和召回、政府回扣、患者援助等，均按预期价值法估计相关金额并减少收入[205][206][207][208] 其他 - 公司无对投资者有重大影响的表外安排[295]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第二季度产品收入为420万美元，2023年上半年为760万美元，均为ZTALMY产品销售收入 [36] - 2023年第二季度和上半年BARDA收入分别为180万美元和890万美元，上年同期分别为180万美元和330万美元，增长主要因API近岸计划启动相关活动 [36] - 2023年第二季度和上半年净亏损分别为3350万美元和6820万美元，上年同期分别为3940万美元和5880万美元，2022年净亏损含与Orion合作的一次性收益1270万美元 [56] - 2023年第二季度和上半年销售、一般和行政费用分别为1570万美元和3090万美元，上年同期分别为1710万美元和288万美元，主要因ZTALMY美国上市相关人员增加 [30] - 2023年第二季度和上半年利息收入分别为210万美元和450万美元，上年同期均不足10万美元，增长因现金、现金等价物和短期投资增加及收益率上升 [30] - 2023年第二季度和上半年利息支出分别为420万美元和840万美元，上年同期分别为270万美元和430万美元，增长因2022年3月ZTALMY获FDA批准后橡树协议下额外提取3000万美元信贷及与Sagard的收入权益融资相关非现金利息支出 [21] - 2023年上半年经营活动使用现金6580万美元，上年同期为6130万美元 [57] - 公司将2023年ZTALMY净收入指引提高至1700 - 1850万美元，BARDA收入指引提高至1100 - 1200万美元，GAAP运营费用指引降至1.6 - 1.65亿美元，预计当前现金等可支持运营至2024年下半年 [121][127] 各条业务线数据和关键指标变化 ZTALMY业务 - 第二季度销售额420万美元，预计2023年销售额在1700 - 1850万美元 [2] - 截至第二季度末约有120名商业患者接受治疗，美国83%商业保险计划为ZTALMY提供标签内覆盖，Allstate Medicaid计划在第二季度末扩大覆盖范围 [110] 急性护理业务 - 继续为潜在商业发布做准备，利用第一季度财报电话会议介绍的真实世界数据项目见解，该项目已完成，结果将指导后续发布准备工作 [14] 口服业务 - 全球3期TrustTSC试验积极招募患者，预计2024年年中获得顶线数据，目前盲态下停药率较低 [28][106] - 第二代口服产品开发方面，已启动多次递增剂量研究，预计年底获得初步数据，计划2024年第一季度确定Lennox - Gastaut综合征临床项目设计，ganaxolone前药开发继续推进，预计2024年第四季度提交IND申请 [120] 静脉注射业务 - 3期RAISE试验预计2024年第一季度进行中期分析，若满足预设停止标准将公布顶线结果 [123] - 为RAISE试验支持新的试验负责人，6、7月在美国、澳大利亚和加拿大成功激活13个新站点，已在加拿大招募到首批患者 [124] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司认为ZTALMY在治疗结节性硬化症相关癫痫发作方面有重大潜力，有望带来重要商业协同效应 [3] - 欧洲委员会7月31日批准ZTALMY用于CDKL5缺陷障碍的营销授权申请，公司与Orion合作，有望获得特许权使用费和商业销售里程碑付款 [20][104] - 公司与Biologics在中东和非洲部分市场达成独家分销协议，预计2024年初ZTALMY在该地区上市，在中国，合作伙伴Tenacia取得重大进展，预计近期提交CDD NDA [114] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 商业团队专注执行全面战略，涵盖患者识别、护理者社区激活、确立ZTALMY为CDD癫痫管理标准治疗方法、持续提升患者体验四个关键领域 [8] - 公司致力于扩大ganaxolone全球患者可及性，推进口服和静脉注射ganaxolone临床项目 [2] - 公司在癫痫治疗领域有多个在研项目，RAISE试验是针对难治性癫痫持续状态的3期试验，TrustTSC试验针对结节性硬化症，第二代口服产品开发针对Lennox - Gastaut综合征等难治性癫痫 [28][120] - 公司是目前唯一针对结节性硬化症相关癫痫发作处于3期开发阶段的产品 [7] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司本季度在监管和商业方面取得进展，ZTALMY销售势头良好，对未来增长有信心，将举办投资者和分析师日活动，深入探讨管线和商业发布准备情况 [2][10] - 尽管RAISE试验因夏季临床站点人员流动导致招募放缓，但公司认为这是短期影响，相信随着新站点整合和人员过渡正常化，招募将恢复正常速度 [125] - 公司对TrustTSC试验低停药率感到乐观，认为剂量滴定调整可提高耐受性并带来临床有意义结果 [106] 其他重要信息 - RAISE试验站点正在补充新的柠檬酸盐缓冲液配方静脉注射ganaxolone，该配方无需冷藏，保质期24个月，数据监测委员会建议继续试验无需修改 [23] - 公司为超级难治性癫痫持续状态患者提供ganaxolone紧急使用，临床团队开发新给药方案，已治疗3名患者，均成功停用静脉麻醉剂 [27] - 公司获得一项用于治疗结节性硬化症相关癫痫发作的ganaxolone新使用方法专利，有效期至2040年 [116] - 公司本月晚些时候将启动患者参与计划“Shining Moments”，计划在2023年下半年举办5场网络研讨会，还将完善ZTALMY One患者支持计划，为美国癫痫协会年会做准备 [119] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: RAISE试验Q1 2024中期时间安排的信心来源，以及3期试验中患者筛选失败的主要原因 - 公司上半年看到稳定的每月入组情况，且开放和激活的站点数量增加，虽夏季入组放缓，但认为是医院人员流动的短期影响，对参与站点的活动水平有信心，预计入组将恢复正常，可按Q1预期进行；患者筛选失败主要因患者对其他抗癫痫药物有反应，不再符合入组标准，且3期筛选标准比2期更严格 [33][45] 问题2: 基线重新分析基于的患者百分比，以及中期顶线数据发布方式 - 公司暂不提供基线重新分析基于的患者绝对数量，9月会进一步讨论相关数据；倾向于在第82名患者入组时公布顶线数据，因时间安排调整，认为应向投资者社区交代 [43] 问题3: RAISE试验中观察到的基线特征差异，以及对安慰剂率和进展到静脉麻醉终点的潜在影响 - 公司认为基线癫痫负担降低符合预期，预计在30% - 40%之间，且不认为基线癫痫负担和运动特征会影响安慰剂或药物反应，安慰剂反应主要由癫痫持续状态严重程度驱动，与2期相同 [31][53] 问题4: DMC评估中观察的内容，以及TrustTSC试验的停药率 - DMC主要查看未设盲的安全数据，以确定药物是否存在不良反应失衡情况；TrustTSC试验停药率极低，为个位数，且医生关于调整滴定以管理副作用的咨询很少，对滴定方案乐观 [62][68] 问题5: 鉴于3期RAISE试验入组困难，对ganaxolone在难治性癫痫持续状态商业机会的信心来源 - 公司认为严格入组标准有助于降低安慰剂率，RAISE试验数据集关注避免全身麻醉和严重并发症，未来药物使用会更快、反应率更高，RAISE II试验对营销很关键，且二次终点对药物获批和报销很重要 [79][95] 问题6: 美国CDD患者数量、新旧数据对比，以及本季度收入的毛净折扣和定价情况 - 公司模型显示可寻址儿科患者约2000名，投资新数据集后，ICD 10编码患者数量翻倍，目前看到超过700名CDKL5编码患者且数量逐年增加；本季度收入420万美元，约120名商业患者，毛净折扣约20%，平均WAC接近每年15万美元，预计在约两年内实现CDD商业发布收支平衡 [82][83][90] 问题7: 如何考虑前药在整体口服业务中的开发 - 若健康志愿者多次递增剂量数据持续向好，公司可能在2024年下半年将该化合物推进到3期，且认为FDA可能只需一项3期疗效研究，可利用ganaxolone临床包加速批准；前药开发进度取决于第二代配方的成功，未来可能与战略合作伙伴合作加速开发 [87] 问题8: 若RAISE试验在明年第一季度满足预设停止标准，后续商业化步骤和时间安排，以及二次终点对商业化的重要性 - 预计2024年提交NDA，可能获得优先审评，软启动时间约为2025年年中，可将250 ml瓶纳入NDA和发布计划；二次终点对药物获批和医院报销很关键，是健康经济论证的基础，可展示药物经济价值 [95][99]

业绩总结 - ZTALMY的净产品收入指导提高至1,700万至1,850万美元[7] - 2023年美国ZTALMY净产品收入为420万美元，已是上市后的第三个完整季度[186] - 预计2023财年GAAP运营费用（SG&A和研发）在1.6亿至1.65亿美元之间，包括约1500万美元的非现金股票补偿[139] - 2023年6月30日的财务摘要显示现金、现金等价物和短期投资为1.753亿美元[139] - 2023年6月30日的债务为7500万美元，利息仅至2024年5月到期，债务到期时间为2026年[139] 用户数据 - 目前有约120名医生作为独特的开处方基础，分布在各大癫痫中心和社区医生中[6] - 目前约有120名患者正在接受ZTALMY®治疗[186] - TSC患者在美国的发病率为1:6,000，约有25,000至40,000名难治性TSC患者[189] 临床试验与研发 - 在关键试验后，101名患者中有88名进入开放标签扩展研究，以评估ZTALMY的持续安全性和有效性[5] - FDA已表示，单一的关键TSC三期试验可能足以获得批准[50] - Ganaxolone的临床开发部分由生物医学高级研究与发展局（BARDA）资助[38] - 计划在2024年第四季度提交临床试验申请（IND）[76] - 预计在2024年第一季度进行RAISE试验的中期分析[181] 产品与市场展望 - 预计ZTALMY将成为CDD癫痫管理的标准治疗[9] - 第二代Ganaxolone的目标包括提高疗效、改善耐受性、减少给药频率和降低生产成本[53] - 通过与Orion（欧盟）和Tenacia（中国）的合作，Ganaxolone的商业化和开发有望扩展到新市场[166] - 预计对第三方数据的投资将使公司能够针对约2倍数量的CDKL5患者[186] 关键数据与效果 - Ganaxolone在28天内减少主要运动性癫痫发作频率的中位数为30.7%，而安慰剂组为6.9%[142] - Ganaxolone的高剂量组在整个分析窗口内提供了超过80%的持续癫痫负担减少[112] - Ganaxolone的单次剂量PK试验中，评估了100、200、400、600、900和1200 mg的口服Ganaxolone的PK特征，最大浓度（Cmax）为200 ng/mL[55] - Ganaxolone在高剂量组中实现了目标范围≥500 ng/mL，持续约8小时[110] - 在医院住院期间，Ganaxolone组的平均总医院费用为26304美元，而安慰剂组为13101美元[128] 资金与支持 - BARDA收入预计在1100万至1200万美元之间[139] - 当前合同下，BARDA的额外资金可达约1800万美元，需继续开发IV ganaxolone并获得BARDA的选择[193]

ZTALMY产品收入 - 公司ZTALMY在2023年第二季度和上半年净产品收入分别为420万美元和760万美元[77] - 2023年3 - 6月ZTALMY净销售额分别为420万美元和760万美元，同期净亏损分别为3190万美元和6670万美元[102] - 2023年Q2和H1，ZTALMY净产品收入分别为420万美元和760万美元，2022年同期无产品收入[127] 临床试验进展 - 预计RAISE试验的中期分析和顶线数据将于2024年第一季度公布[76] - RAISE试验预计约70个试验点参与，计划招募约124名患者，预计2024年第一季度达到中期分析招募目标并公布topline数据[84] - RAISE试验达到超过90%的效力以检测ganaxolone和安慰剂之间30%的疗效差异[84] - RAISE II试验计划于2023年下半年启动，预计招募70名患者[86] - RESET试验预计2023年底完成第一队列，双盲安慰剂对照阶段预计招募约80名ESE患者[88][89] - 全球3期TrustTSC试验计划招募约160名患者，预计2024年年中公布顶线数据[96] - 2023年第三季度启动多剂量递增试验，预计年底获得初步数据[101] - ganaxolone前药化合物开发推进，选定口服和静脉注射候选药物，目标2024年获得1期数据[101] 疾病相关数据 - CDD在美国的发病率约为每40000例活产中有1例[77] - 美国可寻址的CDD患者群体约为2000人，预计约50%通过按服务收费或管理式医疗补助获得主要保险，其余约50%通过商业保险支付方获得[79] - TSC发病率约为1:6,000活产，85%患者有基因突变，癫痫发病率高达85%[93] 药物治疗效果 - Marigold研究中，接受ZTALMY治疗的患者28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组为6.9%[77] - Marigold研究开放标签延长期两年时，接受ZTALMY治疗的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低48.2%[77] - 开放标签2期CALM试验中，TSC相关癫痫28天发作频率中位数降低16.6%，至少50%发作减少患者比例为30.4%[95] 药物副作用 - Marigold研究双盲部分中，ganaxolone组嗜睡、发热和唾液分泌过多的发生率分别为36.0%、18.0%和6.0%，安慰剂组分别为15.7%、7.8%和2.0%[77] 专利情况 - 公司拥有的ganaxolone相关专利20年期限从2026年到2042年[77] - 公司从Ovid许可的ganaxolone相关专利20年期限到2037年[77] - 公司在2021年9月和2023年6月分别获得SE治疗方法专利，2023年7月获得TSC相关癫痫治疗方法专利，均于2040年到期[91][96] - 公司对Ovid的美国专利11,395,817提出授权后审查请愿，PTAB需在2023年9月20日前决定是否批准[91] 产品获批情况 - 2022年3月18日，美国FDA批准ZTALMY用于治疗2岁及以上CDD相关癫痫发作[74] - 2023年7月28日，欧盟委员会授予ZTALMY用于2至17岁CDD相关癫痫发作的辅助治疗的营销授权[74][77] - 2023年5月26日CHMP对ZTALMY给出积极意见，7月28日EC批准其用于2 - 17岁CDD相关癫痫发作的辅助治疗，适用于27个欧盟成员国及冰岛、挪威和列支敦士登[83] 商业销售团队 - 美国商业销售团队有16名有罕见病经验的区域客户经理，目标是确定的关键客户和CDD卓越中心[79] 产品商业发布与销售 - 2022年第三季度开始ZTALMY的综合商业发布活动，并记录了首次向Orsini的销售[79][80] - 首款FDA批准产品ZTALMY于2022年第三季度上市销售，客户有3家，其中Orsini占ZTALMY收入超99%[106] - 已与NovaMedica和Biologix签订ganaxolone商业化协议，2023年第一季度已向NovaMedica启动ZTALMY有限销售[114] - 2023年第一季度公司已向NovaMedica有限销售ZTALMY以支持早期访问计划[152] 紧急新药使用 - 医生已为19名SRSE患者申请紧急研究性新药（EIND）使用ganaxolone并获FDA批准[90] 药物供应协议 - 公司执行了ganaxolone活性药物成分（API）的商业供应协议，并与第二家API供应商签订主供应协议[80] 第二代药物特性 - 第二代ganaxolone配方单剂量递增1期试验显示线性药代动力学特性，允许每日两次给药[97] 公司资金状况 - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.753亿美元，预计资金可维持到2024年下半年[104][105] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资1.753亿美元，预计可支撑到2024年下半年，但未来需额外资金开展商业化和研发活动[145][146] - 截至2023年6月30日，公司已提取Oaktree信贷协议中三笔贷款，若满足条件，2023年12月31日前可提取2500万美元C类贷款，贷款年利率11.5%，2024年6月30日起需季度还本金[153][154] - 2022年10月与Sagard融资协议获3250万美元，需按比例季度付款，付款上限为6180万美元[155][157] - 2023年上半年经营活动使用现金增至6580万美元，2022年同期为6130万美元，主要因应付账款等减少和经营费用增加[164] - 2023年上半年投资活动使用现金5200万美元用于购买短期投资，部分被500万美元到期短期投资抵消，2022年二季度使用现金40万美元购买财产和设备[165][166] - 2023年上半年融资活动提供现金50万美元来自行使股票期权，部分被40万美元与Sagard的收入权益融资协议付款抵消，2022年上半年包括2940万美元应付票据净收益和170万美元行使股票期权收益[166] - 2023年上半年公司净亏损6670万美元，截至2023年6月30日有现金、现金等价物和短期投资1.753亿美元，预计可支撑到2024年下半年，但未来需额外资金[168] 公司合作情况 - 2020年9月与BARDA签订合同，获最高约5100万美元用于开发静脉注射ganaxolone治疗RSE，2022年修改合同，政府成本份额从约1150万美元增至约1230万美元，公司成本份额从约490万美元增至约530万美元[108][109] - 2021年7月与Orion合作，获2500万欧元（约2960万美元）预付款，有望再获最高9700万欧元研发报销和现金里程碑付款[110] - 2022年11月与Tenacia合作，获1000万美元预付款，有望获最高2.56亿美元里程碑付款，Tenacia还将按低两位数至中十几的百分比支付特许权使用费[112] - 与Orion合作协议有授予许可、开展研发和监管活动、供应许可产品三项履约义务，与Tenacia合作协议有授予许可、供应许可产品两项履约义务[110][112] - 2022年7月出售PRV资产获1.1亿美元，11月公开发行股票等获净收益约6450万美元，11月和12月分别获Sagard和Tenacia合作预付款3250万美元和1000万美元[144][145] - 与Orion合作协议中，公司已获2960万美元前期费用，有望获最高9700万欧元研发报销和里程碑付款及特许权使用费，因ZTALMY获批或获1000万欧元商业里程碑付款[147] - 与Tenacia合作协议中，公司已获1000万美元前期费用，有望获最高2.56亿美元里程碑付款及特许权使用费[150] - 2023年5月与Biologix协议获0.5万美元前期费用，上半年相关合作收入不足10万美元[151] - 2020年9月公司与BARDA签订合同，获最高约5100万美元拨款用于研发静脉注射ganaxolone治疗RSE，2022年3月和9月两次修订合同，将基础绩效期延长至2023年12月31日，将Option 2绩效期提前至2025年7月31日，政府成本分摊额从约1150万美元增至约1230万美元，公司成本分摊额从约490万美元增至约530万美元[158] - 2022年11月股权融资及12月行使承销商期权，公司发行12421053股普通股和2105264份预融资认股权证，承销公开发行净收益6450万美元[159][160] - 2020年7月9日公司与JMP签订股权分配协议，JMP有权获得最高3.0%的佣金，2023年和2022年截至6月30日的三、六个月内未出售普通股[161] - 2022年3月公司与Ovid签订许可协议，获得独家、不可转让、含特许权使用费、可转授的许可，发行123255股普通股给Ovid，2022年上半年记录120万美元IP许可费支出，需按低个位数支付特许权使用费[162] 公司费用与收入情况 - 研发费用主要用于ganaxolone开发，包括员工相关费用、临床试验和临床前研究费用等，费用在发生时计入[115] - 销售、一般和行政费用主要包括高管、商业和其他行政人员及顾问的工资和相关成本，费用在发生时计入[117] - 预计联邦合同收入将随RAISE试验成本增加而增加[109] - 2023年Q2和H1，联邦合同收入分别为180万美元和890万美元，2022年同期分别为180万美元和330万美元，H1增长主要因验证新供应商费用增加[128] - 2023年Q2和H1，合作收入均不足10万美元，2022年Q2无合作收入，H1为1270万美元[129] - 2023年Q2和H1研发费用分别为2141.2万美元和4934.5万美元，2022年同期分别为2149.5万美元和3948.6万美元[130] - 2023年Q2和H1销售、一般和行政费用分别为1570万美元和3090万美元，2022年同期分别为1710万美元和2880万美元[138] - 2023年Q2和H1利息收入分别为210万美元和450万美元，2022年同期均不足10万美元，增长因现金等资产增加及收益率提高[139] - 2023年Q2和H1利息支出分别为420万美元和840万美元，2022年同期分别为270万美元和430万美元[140] - 2023年Q2和H1其他收入不显著，2022年H1其他支出为110万美元[141] - 2023年Q2和H1所得税收益为150万美元，2022年同期无所得税支出[126] - 自成立以来，除2022年Q3因出售PRV获一次性净收益外，公司运营一直处于净亏损和负现金流状态[143] - 2023年和2022年上半年公司净亏损分别为6670万美元和5880万美元，经营活动使用的现金分别为6580万美元和6130万美元[144] 法律纠纷 - 普渡大学称公司因PRV资产出售欠其550万美元，公司认为不欠该款项，未付款且普渡大学未提出具体索赔[144] 公司内部控制 - 公司管理层评估截至2023年6月30日披露控制和程序有效，本季度内部控制无重大变化[176] 法律诉讼情况 - 公司目前无重大法律诉讼，也未意识到有未决或威胁性法律诉讼会对业务、经营成果或财务状况产生重大不利影响[177]

临床试验进展 - 公司预计RAISE试验的中期分析和顶线数据解读在2023年底完成[76] - Marigold研究中，ZTALMY组28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组降低6.9%[80] - Marigold研究开放延长期2年时，ZTALMY治疗患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低48.2%[80] - Marigold研究中，ZTALMY组嗜睡发生率为36.0%，安慰剂组为15.7%[80] - Marigold研究中，ZTALMY组发热发生率为18.0%，安慰剂组为76.8%[80] - Marigold研究中，ZTALMY组唾液分泌过多发生率为6.0%，安慰剂组为2.0%[80] - RAISE试验预计约80个试验点参与，设计招募约124名患者，提供超90%的效力以检测ganaxolone和安慰剂之间30%的疗效差异[89] - RAISE试验预计在约三分之二患者（约82人）完成试验时进行中期分析，预计2023年底达到中期分析的招募目标[89] - RAISE II试验计划于2023年下半年启动，预计招募70名患者[90] - 公司预计2024年年中公布TrustTSC试验的顶线数据，该试验计划招募约160名结节性硬化症（TSC）患者[95] - 公司计划在2023年第三季度启动第二代加奈索龙制剂的多次递增剂量（MAD）试验，预计2023年底获得初步数据[97] - 公司预计2024年获得加奈索龙前药化合物的1期数据[97] - 公司预计2024年第一季度确定针对伦诺克斯 - 加斯托综合征（LGS）的临床开发计划[97] - 公司预计2023年第二季度在美国启动RESET试验，该试验预计招募约80名患者[91] - 公司CALM试验显示，TSC相关癫痫发作频率中位数降低16.6%，至少减少50%发作的患者比例为30.4%[94] 产品销售与市场情况 - 2023年第一季度ZTALMY美国产品净收入为330万美元[78] - CDD在美国的发病率约为每40000例活产中有1例[78] - 美国CDD可寻址患者群体约为2000人，截至2023年3月31日收到超120份CDD处方登记表，超100份为未使用过ZTALMY的新商业患者[82] - 预计约50%的CDD患者群体将通过按服务收费和管理式医疗补助获得主要保险，其余约50%通过商业支付方获得[82] - 截至2023年3月31日收到的CDD患者登记表中，超89%获得了有利的报销覆盖和治疗[83] - 公司在2022年第三季度启动了ZTALMY的综合商业发布活动，并记录了向Orsini的首次销售[82][83] - 公司首款FDA批准产品ZTALMY于2022年第三季度在美国上市销售，2023年第一季度净销售额为330万美元[98] - 2022年第三季度，公司首个获FDA批准的产品ZTALMY在美国上市销售，客户之一Orsini占ZTALMY收入超99%[102] - 2023年第一季度ZTALMY产品净销售收入为330万美元，2022年同期无收入[125] 专利相关 - 公司自有专利家族中专利和申请获批专利的20年期限从2026年到2042年[80] - 公司从Ovid处获得的许可专利和申请获批专利的20年期限至2037年[80] - 公司在2023年3月1日和4月18日分别获得用于治疗癫痫持续状态（SE）和TSC的专利许可通知[91][95] 产品保质期 - 目前IV制剂的ganaxolone在冷藏条件下保质期更新为15个月，公司用新缓冲剂生产IV制剂，目标保质期为24个月[89] 上市后研究 - 公司已完成多项FDA批准ZTALMY后的上市后研究并提交结果，其余研究预计在FDA要求的时间内完成[86] 欧洲上市申请 - 公司于2021年10月向EMA提交ganaxolone的上市授权申请，2023年4月解决了起始材料的主要异议，CHMP预计在2023年5月全会上给出意见[87] 财务状况 - 公司在2023年第一季度净亏损3470万美元，2022年同期净亏损1940万美元，截至2023年3月31日累计亏损4.653亿美元[98] - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资1.992亿美元，预计现有资金可支持到2024年下半年[101] - 2023年和2022年第一季度联邦合同收入分别为700万美元和150万美元，增长主要因验证新第三方供应商费用增加[126] - 2023年第一季度无合作收入，2022年同期为1270万美元，因Orion合作协议前期退款费用确认收入[127][128] - 2023年和2022年第一季度研发费用分别为2793.3万美元和1799.1万美元，主要因多个项目活动变化[129] - 2023年和2022年第一季度销售、一般和行政费用分别为1520万美元和1170万美元，增长主要因人员等成本增加[137] - 2023年和2022年第一季度利息收入分别为230万美元和不足10万美元，增长因现金等投资及收益率增加[138] - 2023年和2022年第一季度利息支出分别为410万美元和170万美元，2023年含多种费用[139] - 2023年和2022年第一季度净亏损分别为3470万美元和1940万美元，经营活动使用现金分别为4150万美元和2770万美元[142] - 截至2023年3月31日，公司现金等资产为1.992亿美元，预计可支撑到2024年下半年，但未来需额外资金[145][146] - 2023年第一季度经营活动现金使用量增至4150万美元，2022年同期为2770万美元[160] - 2023年第一季度投资活动使用现金5200万美元用于购买短期投资，2022年同期购买财产和设备使用现金不足10万美元[162] - 2023年第一季度融资活动使用现金20万美元用于与Sagard的收入权益融资协议付款，2022年同期融资活动提供现金包括应付票据净收益2940万美元和股票期权行权收益170万美元[162] - 2023年第一季度公司净亏损3470万美元，产品收入有限，未来能否盈利不确定[164] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.992亿美元，现有资金预计可支撑到2024年下半年[164] - 公司未来需从多种渠道获取额外资金以开展商业化和研发活动，否则可能对业务产生负面影响[164] - 公司未来资本需求受新冠疫情、临床研究结果、产品研发和商业化等多种因素影响[164][166] 合作协议 - 2020年9月，公司与BARDA签订合同，获最高5100万美元拨款用于研发静脉注射ganaxolone，2022年对合同进行修订，政府成本分摊额从约1150万美元增至约1230万美元，公司成本分摊额从约490万美元增至约530万美元[105] - 2021年7月，公司与Orion达成合作协议，获2960万美元预付款，有望再获最高9700万欧元研发报销和现金里程碑付款[108] - 2022年11月，公司与Tenacia达成合作协议，获1000万美元预付款，有望获最高2.56亿美元里程碑付款，Tenacia还将根据产品年净销售额支付分级特许权使用费[108] - 公司还与NovaMedica和Biologix达成协议，分别授予其在部分国家销售ganaxolone的权利，公司将作为独家供应商[110] - 2021年7月公司与Orion达成合作协议，获2960万美元前期费用，还有额外研发报销等款项及特许权使用费[147] - 2022年11月16日公司与天纳克达成合作供应协议，获1000万美元预付款，里程碑付款最高达2.56亿美元，还有分层特许权使用费[148] - 2021年5月11日公司与橡树基金达成信贷协议，可获最高1亿美元五年期高级担保定期贷款，截至2023年3月31日已提取三笔，第四笔2500万美元需满足特定条件[151] - 2022年10月公司与Sagard达成收入权益融资协议，获3250万美元投资，需按一定比例支付季度款项，上限为6180万美元[153] - 2020年9月公司与BARDA签订合同，获最高约5100万美元用于开发静脉注射型ganaxolone，后续有多次修订[154] - 2022年11月和12月公司进行股权融资，发行股票和预融资认股权证，净收益6450万美元[156] - 2020年7月9日公司与JMP签订股权分配协议，可通过JMP不时出售普通股，JMP有权收取最高3%佣金，2023年和2022年第一季度未出售[157] - 2022年3月公司与Ovid签订许可协议，获独家许可，发行123255股普通股，记录120万美元知识产权许可费支出，需支付低个位数特许权使用费[158] 费用核算 - 公司研发费用主要用于ganaxolone的开发，包括员工相关费用、临床试验和临床前研究费用等，费用在发生时计入当期损益[112] - 公司销售、一般和行政费用主要包括高管、商业和其他行政人员及顾问的工资和相关成本，以及专业服务费用，费用在发生时计入当期损益[116] 业务展望 - 公司预计随着RAISE试验成本增加，联邦合同收入将增加[105] - 公司继续评估其他市场机会，以进一步扩大ganaxolone的全球分销和商业化[111] - 公司商业成功取决于产品获医生、患者、医疗支付方和医学界的广泛认可，将根据科学和临床成果以及商业潜力决定项目推进和资金投入[115] 会计与内控 - 2023年第一季度公司关键会计政策与2022年年报相比无重大变化[169] - 截至2023年3月31日，公司披露控制和程序有效，本季度财务报告内部控制无重大变化[172] 法律诉讼情况 - 公司目前没有重大法律诉讼，也未面临可能对业务、经营成果或财务状况产生重大不利影响的未决或潜在法律诉讼[173]

公司业务与战略 - 公司是商业阶段制药公司，专注开发癫痫疾病创新疗法，ZTALMY于2022年第三季度在美国商业销售[42][43] - 公司计划开发ganaxolone用于治疗其他罕见遗传性癫痫和癫痫持续状态，有静脉和口服两种剂型[43] - 公司战略包括追求孤儿、遗传性癫痫适应症，追求医院相关孤儿适应症，开发第二代口服制剂和前药化合物[44][46][49] 公司财务与资金 - 公司可能无法实现或维持盈利，可能导致股价下跌和投资者损失[9] - 公司需要额外资金运营，若无法获得融资，可能无法成功商业化ZTALMY或完成ganaxolone其他适应症开发[9] - 2022年ZTALMY美国产品净收入为290万美元[53] - 公司以1.1亿美元将罕见儿科疾病优先审评券出售给诺和诺德公司[57] 公司产品商业化 - ZTALMY是公司首个商业产品，商业化经验有限，可能难以评估公司业务成功和未来生存能力[15] - 公司商业成功取决于ZTALMY市场准入和接受度，以及ganaxolone的报销情况[17] - 公司为ZTALMY商业化建立了商业运营基础设施，包括营销、市场准入和销售团队[108][109][110] 公司临床试验 - 公司正在进行RAISE试验、RESET试验，计划2023年第二季度启动多剂量递增研究，第四季度启动LGS的2期试验[47][48][49] - RAISE试验预计约80个位于美国和加拿大的医院试验点参与，计划招募约124名患者，有超90%的把握检测出ganaxolone和安慰剂之间30%的疗效差异，预计2023年下半年公布顶线数据[65] - RAISE II试验计划2023年下半年启动，预计招募70名患者，与RAISE试验有两点关键差异[67][68] - RESET试验预计2023年上半年在美国开始招募患者，双盲安慰剂对照阶段预计招募约80名ESE患者，目标在2023年底获得首个剂量探索队列的数据[68] - CALM试验中，TSC相关癫痫发作频率相对四周基线期有16.6%的中位降幅，至少实现50%癫痫发作减少的患者比例为30.4%，局灶性癫痫患者的局灶性癫痫发作频率有25.2%的中位降幅[72] - TrustTSC试验正在美国、西班牙、德国和英国积极招募约160名TSC患者，预计扩大到多达90个试验点，计划2024年第一季度公布顶线数据[73] 产品疗效与安全性 - Marigold试验中，ZTALMY组患者28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组为6.9%[57] - Marigold开放标签扩展研究中，接受ZTALMY治疗至少12个月的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低49.6%[57] - Marigold开放标签扩展研究中，服用ganaxolone2年的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低48.2%[57] - 开放标签阶段第一年停药率约为30%，第二年降至约10%[57] - Marigold试验双盲阶段无死亡报告，开放标签扩展阶段全球有3例死亡，2例与试验治疗无关，1例可能与试验药物有关[80] - 2016年静脉注射ganaxolone1期剂量递增试验招募36名健康志愿者，所有剂量方案均安全且耐受性良好[82] - 2019年静脉注射ganaxolone治疗RSE的2期临床试验中，有10例严重不良事件，2例与治疗相关；50例不良事件，13例与治疗相关[82] 公司专利情况 - 公司拥有约17个不同专利家族，涵盖ganaxolone合成方法、纳米颗粒制剂等[87] - 纳米颗粒ganaxolone制剂相关的一个专利家族有8项美国已授权专利，对应外国专利已在多个国家获批，该家族专利20年期限至2026年，公司申请5年专利期限延长[87] - 公司约4个专利家族包含3项美国临时申请和1项PCT国际申请，基于该国际申请的专利20年期限至2042年[87] - 制造ganaxolone的合成工艺相关专利在多个国家获批，该家族专利20年期限至2030年[87] - 静脉注射ganaxolone制剂相关的一个专利家族申请涵盖多个国家，该家族专利20年期限至2036年[88] - 公司约4个专利家族涉及ganaxolone治疗特定癫痫疾病的用途，其中一个家族专利20年期限至2038年[91] - 公司有四个专利家族，分别涉及使用ganaxolone治疗特定疾病的疗法，专利期限分别到2041年、2042年和2037年[92] 公司合作情况 - 公司与Orion合作，获2960万美元前期费用，最高可再获9700万欧元研发报销和现金里程碑付款[97] - 公司与Tenacia合作，获1000万美元前期付款，最高可再获2.56亿美元里程碑付款[97] - 公司与CyDex合作，支付前期费用，按年净销售额低至中个位数支付特许权使用费，已达成一个里程碑[99] - 公司与Purdue合作，按净产品销售额高个位数至10%支付特许权使用费，预计商业化后按低个位数支付[99] - 公司与Ovid合作，发行123,255股普通股，记录120万美元知识产权许可费支出，按低个位数支付特许权使用费[101] 市场竞争情况 - 治疗罕见癫痫疾病市场竞争激烈，公司面临大小药企竞争[100] - 公司产品ZTALMY是唯一获批专门治疗CDD相关癫痫发作的药物，TSC有两款获批药物，LGS有三款FDA批准的品牌药物[104][105] 公司生产情况 - 公司与独立合同制造组织（CMOs）合作进行药物生产，现有供应商能满足临床试验供应需求，当前API制造商至少未来三年可满足ZTALMY商业需求[106] 公司监管情况 - 公司在美国运营受FDA等广泛监管，产品在其他国家的活动也将受到类似监管[111] - 新药在美国上市需完成临床前测试、提交IND、进行临床试验、提交NDA等多个步骤，过程耗时且成本高[112][114][115] - 临床研究一般分为三个阶段，Phase 1参与者通常为20 - 80人，Phase 2参与者通常不超过几百人，Phase 3参与者通常为几百到几千人[116][117][118] - 公司可请求特殊协议评估（SPA）与FDA就临床试验设计和规模达成协议，但SPA不具绝对约束力[122] - 为在美国销售药物，需向FDA提交营销申请，FDA有60天时间决定是否接受申请进行备案[123][124] - 标准审评产品候选药物申请在FDA受理后10个月内审评，符合条件的可加速至6个月，FDA可延长3个月或更久[125] - 重新提交的新药申请（NDA），FDA承诺根据信息类型在2个月或6个月内审评[126] - 突破性疗法认定可获密集指导、高层参与等，可随研究性新药申请（IND）或最晚在2期结束会议时申请[129] - 快速通道认定可增加与FDA沟通频率和滚动审评，可随IND或最晚在NDA前会议时申请[130] - 优先审评指定将FDA行动目标日期设为受理后6个月，未满足标准则为10个月[131] - 新药获批后需进行上市后测试和监测，报告不良反应和生产问题等[132] - 申请NDA需向FDA列出覆盖产品或使用方法的专利，获批后在橙皮书公布[137] - 仿制药申请（ANDA或505(b)(2)）需对橙皮书专利进行认证，有Paragraph IV认证时可能引发专利侵权诉讼[139] - 新化学实体获批NDA后获5年市场独占期，期间FDA不批准其仿制药申请[140] - 药品特定变更有三年排他期，提交Paragraph IV认证可在五年营销排他期到期前一年提交ANDA申请，30个月停留期从五年营销排他期结束时起算[141] - 欧盟新药含新活性物质获批MA后有八年数据排他期和十年市场排他期，获批有显著临床益处的新适应症可额外获得一年市场排他期[142][143] - NDA获批后，相关药品专利所有者可申请最长五年的专利延期，总专利期限不超过14年，日本和欧盟也有类似专利保护延期政策[144] - 美国FDA和欧盟EMA可授予孤儿药指定，美国获首个FDA批准的孤儿药有七年市场排他期，欧盟获批MA的孤儿药有十年排他期，满足条件可延长至十二年[145][147] - 美国联邦CSA及相关法规对管制物质建立“封闭系统”监管，DEA将管制物质分为五类，制造等相关设施需每年注册[148] - 《反海外腐败法》禁止美国个人或企业向外国官员等行贿，在美国上市的公司需遵守会计规定[151] - 欧盟临床试验需提交CTA申请，2022年1月31日起实施新的临床试验法规，过渡期一年，简化和优化了审批流程[152][153][154] - 在欧盟进行临床试验处理个人数据需遵守GDPR，违规会面临巨额罚款[154] - 欧盟新药商业化需提交MAA申请，可通过集中、分散、国家或相互承认等程序获得授权[154][156] - 其他国家如东欧、俄罗斯、拉美或亚洲国家，临床试验、产品许可、定价和报销要求各不相同[156] - 2021年公司在欧盟续签中小企业（SME）指定资格，该资格可助力小型公司创新和新药研发[157] 政策法规影响 - 《平价医疗法案》规定，自2010年1月1日起，大多数品牌药和仿制药制造商需支付的法定最低回扣分别提高至平均制造商价格（AMP）的23.1%和13.0%；自2019年1月1日起，制造商需在医保D部分（Medicare Part D）覆盖缺口期间为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70.0%的销售点折扣[161] - 《预算控制法案》自2013年起至2031年，平均每年削减医保向医疗服务提供商支付费用的2.0%；2030财年上半年削减比例将增至2.25%，下半年增至3%，2031财年上半年剩余时间增至4%[164] - 《降低通胀法案》（IRA）自2025年起将取代医保D部分覆盖缺口折扣计划；自2026年起，将对某些高医保支出且无仿制药或生物类似药竞争的药品和生物制品进行价格谈判并设定价格上限[161][166] - 公司产品获得监管批准后的覆盖范围和报销情况存在重大不确定性，第三方支付方可能限制药品覆盖范围、质疑价格并审查医疗必要性和成本效益[167][169] - 欧盟通过定价和报销规则及国家医疗体系影响药品价格，部分成员国设置产品上市和报销价格批准条件，公司可能面临低价产品竞争[169] - 美国联邦反回扣法（AKS）禁止制药商与处方医生、采购商和处方集管理者之间的某些回扣安排，公司部分做法可能无法获得安全港保护[171] - 《平价医疗法案》及其他医疗改革措施可能对公司产品市场条件、盈利能力和业务产生不利影响，未来可能有更多州和联邦医疗改革措施出台[160][166] - 公司可能因违反反回扣法、联邦民事虚假索赔法等面临监禁、刑事罚款等处罚[173] - 自2022年起，适用的制造商需报告向医师助理等人员提供的付款和价值转移信息[173] - 公司虽不直接受HIPAA约束，但违规获取健康信息可能面临刑事处罚[175] - 加州消费者隐私法及其修正案对公司数据使用和共享提出要求，违规将面临民事处罚[175] - 欧盟通用数据保护条例对公司收集、分析和转移个人数据施加严格限制，违规会被罚款[176] - 2020年7月起公司不能再依靠隐私盾从欧盟向美国转移个人数据[178] - 2022年12月欧盟委员会通过美欧数据隐私框架草案，待批准后数据可自由流动[179] - 公司需向医疗补助药品回扣计划报告价格数据并支付回扣，违规会影响财务结果[179] - 参与医疗补助药品回扣计划的公司需参与340B计划，按法定上限价格收费[179] - 医疗补助药品回扣计划和340B计划的法规变化可能影响公司财务结果和回扣责任[179] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司有151名全职员工和2名兼职员工，预计随着业务增长增加员工数量[184] 公司面临风险 - 公司可能无法实现或维持盈利，这可能压低普通股市场价格[9] - 公司需额外资金支持运营，若无法获得必要融资，可能无法成功商业化ZTALMY或完成ganaxolone其他适应症开发和商业化[9] - 若不遵守信贷协议或收入权益融资协议条款，可能导致违约，对业务持续生存能力产生重大不利影响[10] - ZTALMY是公司首个商业产品，商业化药物经验有限，可能难以评估业务成功和未来生存能力[15] - 即使ZTALMY在美国获得监管批准，仍将面临广泛FDA监管要求和困难[16] - 公司商业成功取决于ZTALMY在医疗界的市场准入、接受度和足够报销[17] - 公司在竞争市场中运营，可能他人先于或更成功地发现、开发或商业化产品[18] - 若无法使ZTALMY与现有和未来产品或治疗方法区分开来，将对其商业化能力产生不利影响[19] - 公司未来成功取决于ganaxolone的临床开发、监管批准和商业化，这需要大量资金和多年临床开发工作[24] - 公司临床开发活动可能无法产生有利结果，影响ganaxolone监管批准[25] - 公司依赖第三方进行临床前研究、临床试验和生产，若第三方出现问题，可能影响开发计划和产品供应[30][32] - 公司可能面临Ovid的专利侵权诉讼，若败诉可能对业务产生重大不利影响[69] - 公司依赖第三方生产加奈索酮，无法确保其持续符合FDA法规要求[134] - 公司在产品开发各阶段若未遵守适用监管要求，可能面临FDA临床试验暂停、拒绝批准申请、撤销批准等制裁[158]

财务数据关键指标变化 - 2022年第三季度ZTALMY在美国商业销售，三个月净销售额为0.6百万美元，2022年前九个月因出售PRV获得1.1亿美元一次性收益，实现净收入1450万美元，2021年前九个月净亏损7050万美元，截至2022年9月30日累计亏损3.962亿美元[176] - 2022年第三和九个月，公司分别确认ZTALMY产品净收入60万美元，2021年同期无收入[209] - 2022年第三和九个月，公司分别确认联邦合同收入180万美元和510万美元，2021年同期分别为110万美元和480万美元[210] - 2022年前九个月公司确认合作收入1270万美元，2022年第三季度无收入，2021年第三和九个月均为900万美元[211] - 2022年第三和九个月研发费用分别为1900.2万美元和5848.8万美元，2021年同期分别为1835.3万美元和5550.6万美元[214] - 2022年第三和九个月销售、一般和行政费用分别为1340万美元和4220万美元，2021年同期分别为950万美元和2670万美元[217] - 2022年第三和九个月利息支出分别为260万美元和700万美元，2021年同期分别为70万美元和100万美元[205][218] - 2022年前九个月其他费用为120万美元，2022年第三季度及2021年第三和九个月其他收入（费用）不重大[220] - 因2022年第三季度出售PRV获得1.1亿美元收入，公司在2022年前三、九个月产生净收入并记录当期所得税费用[208] - 2022年第三季度公司出售PRV获得一次性收入1.1亿美元，2022年前三季度和前三季度分别实现净收入7330万美元和1450万美元，2021年前三季度和前三季度分别净亏损1950万美元和7050万美元[221][222] - 2022年前三季度经营活动使用现金9100万美元，2021年同期为3370万美元[222][237] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为1.682亿美元[222] - 2022年前三季度，投资活动产生的现金为出售PRV的净收入1.074亿美元，部分被170万美元的财产和设备购买所抵消；融资活动产生的现金包括应付票据净收入2880万美元和股票期权行使收入180万美元[239][240] - 公司自成立以来未实现盈利，预计未来仍将产生净亏损[241] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为1.682亿美元[242] - 2022年10月公司收到Sagard Healthcare Partners的3250万美元付款[242] - 现有资金预计可支持公司运营至2024年第一季度[242] - 公司未来需从多种渠道获取额外资金以开展甘氨双酮研发活动[242] 资金状况与融资安排 - 公司预计现有现金及现金等价物加上Sagard Healthcare Partners的3250万美元付款，足以支持运营费用、资本支出并维持债务工具要求的最低现金余额至2024年第一季度[129] - 截至2022年9月30日公司现金及现金等价物为1.682亿美元，包括第三季度从诺和诺德获得的1.1亿美元，10月从Sagard Healthcare Partners获得3250万美元，预计资金可支持到2024年第一季度[180] - 2021年7月30日，公司与Orion达成合作协议，获得2500万欧元（约2960万美元）的前期费用，并有资格根据特定临床和商业成就获得最高9700万欧元的研发报销和现金里程碑付款[224] - 2021年5月11日，公司与Oaktree签订信贷协议，可获得最高1亿美元的五年期高级担保定期贷款，分四期提取，已提取7500万美元，剩余2500万美元需满足特定条件[225] - 定期贷款年利率为11.5%，2024年6月30日起需按季度支付本金，金额为2024年6月30日未偿还定期贷款总额的5%[228] - 2020年9月，公司与BARDA签订合同，可获得最高约5100万美元的资金用于开发静脉注射ganaxolone，2022年对合同进行了多次修订[231] - 2017年10月和2020年7月，公司与JMP分别签订股权分配协议，可出售最高5000万美元和6000万美元的普通股，JMP有权获得最高3%的佣金，2022年前三季度和2021年均未出售[234] - 2022年3月，公司与Ovid签订许可协议，获得在美国、欧盟等地区开发、商业化ganaxolone的独家许可，发行123,255股普通股支付许可费，记录120万美元的IP许可费支出[235] ZTALMY产品业务数据 - 2022年第三季度，公司首款FDA批准产品ZTALMY在美国上市销售，2022年第三季度净美国产品收入为60万美元[134][138] - 公司拥有的与ZTALMY相关专利家族20年期限从2026年至2042年，许可的专利期限至2037年[141][142] - 2022年8月，公司以1.1亿美元向Novo Nordisk出售优先审评券（PRV）[143] - 公司销售团队有16名有罕见病经验的区域客户经理，美国ZTALMY可寻址患者约2000人[146] - 预计约60%的CDD患者通过按服务收费和管理式医疗补助获得保险，40%通过商业保险，2022年9月30日结束的三个月和九个月内收到超50份CDD处方登记表，超30份来自未用过ZTALMY的新商业患者[147] - 2022年9月30日结束的三个月内记录了向Orsini的首次ZTALMY销售[148] ZTALMY产品临床试验数据 - 3期Marigold双盲安慰剂对照试验中，ZTALMY组患者28天主要运动性癫痫发作频率中位数降低30.7%，安慰剂组为6.9%（p = 0.0036）[140] - Marigold开放标签扩展研究中，接受ZTALMY治疗至少12个月的患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低49.6%[140] - 开放标签扩展研究24个月数据显示，16名患者主要运动性癫痫发作频率中位数降低53%，双盲阶段结束时为30.7%[140] - 开放标签阶段第一年停药率约为30%，第二年降至约10%[140] 疾病相关数据 - CDD在美国的估计发病率为1:40,000活产儿[139] 临床试验计划与进展 - 公司预计RAISE试验多数临床站点在2022年底前采用修订方案，试验顶线数据预计2023年下半年公布[129][137] - RAISE试验预计约80个试验点参与，计划招募约124名患者，试验设计有超90%的效力检测出ganaxolone和安慰剂30%的疗效差异[157] - RAISE试验协议修订，扩大纳入标准，预计2022年底绝大多数参与试验的临床站点采用修订协议，约82名患者完成研究时进行潜在中期分析[160] - 预计RAISE试验2023年下半年公布顶线数据[162] - RAISE II试验计划2023年下半年启动，预计招募70名患者[163] - RESET试验计划2022年底开始美国患者招募，双盲安慰剂对照阶段预计招募约80名ESE患者[164][165] - 全球3期TrustTSC试验计划招募约160名TSC患者，预计扩展至多达80个站点，计划于2024年第一季度公布顶线数据[172] 其他临床试验数据 - 开放标签2期CALM试验中，23名结节性硬化症（TSC）相关癫痫患者接受治疗，主要终点显示28天TSC相关癫痫发作频率较基线期中位数降低16.6%，至少减少50%发作的患者比例为30.4%，局灶性癫痫患者发作频率中位数降低25.2%[169][170] 药物研发进展 - 2022年5月完成并提交1期肾损伤研究承诺，预计2022年第四季度提交QTc彻底研究，还有多项剩余上市后研究待完成[153] - 第二代ganaxolone制剂1期试验数据支持进一步临床开发，计划开展额外1期队列评估药代动力学[173] - ganaxolone前药化合物开发持续推进，选定口服和静脉注射候选药物，目标2024年获得1期数据[174] - 计划利用第二代ganaxolone制剂开发LGS，目标2023年开始2期试验[175] 专利相关情况 - 2021年9月美国专利局授予治疗SE方法专利，2040年到期，2022年7月Ovid获涵盖公司SE治疗候选产品的专利，可能引发法律纠纷[167] 公司运营与财务政策 - 公司运营主要通过股权和债务证券销售融资，预计未来随着商业化和研发活动开展，运营费用将大幅增加[176][177][184] - 2022年3月公司与Ovid签订独家专利许可协议，发行123,255股普通股，记录120万美元IP许可费支出[202] - 2022年第三季度公司出售PRV获得一次性净收益1.074亿美元，交易成本约260万美元[206][219] - 公司无对投资者有重大影响的表外安排[247] - 2022年第三季度公司关键会计政策与2021年年报相比无重大变化[248] - 公司为较小规模报告公司，无需提供市场风险相关信息[249] - 截至2022年9月30日，公司披露控制和程序有效[250] - 2022年第三季度公司财务报告内部控制无重大变化[251]