文章核心观点 - 临床阶段专业生物制药公司ZyVersa Therapeutics受邀参加H.C. Wainwright第2届年度肾脏会议，其联合创始人等高管将介绍胆固醇流出介质VAR 200独特作用机制、在治疗肾病中的潜在作用及开发状态，公司利用先进专有技术开发针对炎症或肾病的一流药物，产品管线有潜力 [3][4] 公司概况 - ZyVersa Therapeutics是临床阶段专业生物制药公司，利用先进专有技术为有高度未满足医疗需求的炎症或肾病患者开发一流药物 [4] - 公司在炎症小体领域和肾病治疗方面有优势，分别有高度差异化单克隆抗体Inflammasome ASC Inhibitor IC 100和2期胆固醇流出介质VAR 200 [4] - IC 100主要适应症为肥胖及其相关代谢并发症，VAR 200主要适应症为局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），每个治疗领域都有“产品内管线”，潜在适应症众多，总可及市场超100亿美元 [4] 会议信息 - 会议为H.C. Wainwright第3届年度肾脏虚拟会议，于2024年7月15日上午10:30 - 11:00（美国东部时间）举行 [8] - 公司联合创始人等高管将介绍VAR 200独特作用机制、在治疗肾病中的潜在作用及开发状态 [3] - 美国多达3700万人患有慢性肾病，约80.8万人患有肾衰竭，超55.7万人接受透析，约25万人接受肾移植，超9.3万人在移植等待名单上，治疗选择有限，VAR 200有望满足这一重大未满足医疗需求 [8] 产品信息 - 胆固醇流出介质VAR 200是2期药物，可改善肾脂质积累，被动和主动去除肾脏中多余脂质，防止肾病进展 [9] - 临床前研究表明，VAR 200可去除肾足细胞中多余胆固醇和脂质，防止结构损伤，减少蛋白尿 [10] - VAR 200主要适应症为孤儿肾病局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），还有潜力治疗其他肾小球疾病，如孤儿Alport综合征和糖尿病肾病 [10]

公司业务定位 - 公司是临床阶段专业生物制药公司，研发针对肾脏或炎症疾病的一流药物[74] 财务数据关键指标变化 - 2024年1月1日至3月31日净亏损282.6737万美元，2023年同期为354.395万美元；截至2024年3月31日，累计亏损约1.06亿美元，现金200万美元[76] - 2024年第一季度研发费用0.5百万美元，较2023年同期减少0.5百万美元，降幅51.4%[88][89] - 2024年第一季度一般及行政费用230万美元，较2023年同期减少120万美元，降幅34.6%[88][90] - 2024年第一季度总运营费用282.7万美元，较2023年同期减少176.5万美元，降幅38.4%[88] - 2024年第一季度税前净亏损282.7万美元，较2023年同期减少176.4万美元，降幅38.4%[88] - 2024年第一季度净亏损282.7万美元，较2023年同期减少71.7万美元，降幅20.2%[88] - 2024年第一季度经营活动净现金使用量380万美元，2023年同期为460万美元[91][92] - 2024年第一季度融资活动净现金提供量270万美元，2023年同期为 - 3.5万美元[91][93] - 截至2024年3月31日，流动资产290万美元，流动负债958.3万美元，营运资金缺口668.3万美元[94] - 截至2024年3月31日，公司流动负债的现金需求中应付账款和应计费用约为960万美元[96] 公司未来规划 - 公司预计未来将通过发行股权、股权关联证券或债务来筹集额外资金[98] - 公司预计至少在未来几年将继续产生大量额外运营亏损[100] - 公司计划投入大量资源用于研发、临床试验、产品收购和引进许可[102] 融资风险 - 若通过发行股权证券筹集资金，股东会面临股权稀释[103] - 若进行债务融资，会增加固定支付义务并可能受限[103] - 若通过合作和许可安排筹集资金，可能需放弃技术、未来收入流或产品候选的宝贵权利[103] 会计政策相关 - 公司作为新兴成长公司，预计利用JOBS法案的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则[104] - 公司与其他实体不存在对股东重大的表外安排[107] - 公司按照美国公认会计原则编制合并财务报表，需管理层进行估计[108]

公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，有两个全球授权的药物开发平台[18][19] - 公司于2021年3月17日以“Larkspur Health Acquisition Corp.”之名在特拉华州注册成立，2022年12月12日更名为“ZyVersa Therapeutics, Inc.”[187] - 公司主要行政办公室电话为(754) 231 - 1688，网站为https://www.zyversa.com [187] - 截至2023年12月31日，公司有7名全职员工[185] - 公司租赁的办公空间位于佛罗里达州韦斯顿市北商业大道2200号208套房[184] - 公司于2019年1月18日租赁约3502平方英尺办公空间，租期60个月，2024年1月15日续租一年，总基本租金租赁承诺为112,064美元[184] 产品研发计划 - 2020年1月21日公司为VAR 200提交新药研究申请，FDA允许其进入FSGS患者2a期试验，计划2024年上半年在糖尿病肾病患者中开展小型开放标签2a期试验[20] - IC 100接近临床前开发完成，计划2024年第四季度提交新药研究申请，随后启动1期试验[21] - 公司计划为VAR 200和IC 100开发多个适应症，并可能引进有前景的肾脏和抗炎产品候选药物[27] - 公司将在2024年第四季度提交IC 100新药研究申请前，根据现有和未来临床前研究数据选择一个或多个主要适应症[29] - 公司计划2024年上半年对糖尿病肾病患者开展VAR 200的小型2a期试验，以更快获得患者概念验证数据[36][37] - 公司计划2024年第四季度提交IC 100的研究性新药申请[36] - 公司计划在2024年第四季度提交IC 100的IND申请并启动1期试验[60] 疾病市场数据 - 全球超7500万人、美国约3700万人受慢性肾病影响，美国约8000万成年人有患肾病风险[22] - 2018年美国约13.16万人开始接受终末期肾病治疗，近78.6万人患有终末期肾病，其中约71%接受透析，29%接受肾移植[22] - 2018年美国医疗保险按服务付费支出达1300亿美元[22] - 约40 - 60%的FSGS患者在10 - 20年内发展为终末期肾病，美国约4万人受此孤儿病影响，约70%的患者诊断时出现肾病综合征[24] - 全球超50%的死亡归因于炎症相关疾病[25] - 美国局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）患病率为40,000人，Alport综合征患病率为30,000 - 60,000人，糖尿病肾病患病率高达1200万人[31] - 美国急性呼吸窘迫综合征患病率为190,600人，多发性硬化症患病率为100万人，IgA肾病患病率为127,360人，其中高达40%会发展为肾衰竭[32] - 美国胰腺癌患病率为60,430人，帕金森病患病率约100万人，亨廷顿病患病率为30,000人[32] - 美国动脉粥样硬化患病率为1830万人，阿尔茨海默病患病率为670万人，肥胖症患病率为1.07亿人[32] - FSGS在美国估计影响约40,000人，每年新诊断病例超5,400例；AS在美国估计有30,000 - 60,000名患者，占儿童终末期肾病的3%，成人的0.2%[85][89] - 美国每年约90600人患急性呼吸窘迫综合征，死亡率高达45%，全球占重症监护病房入院人数的10%，每年超300万患者[101] - 糖尿病导致美国30% - 40%的终末期肾病病例，蛋白尿患者相对死亡率高40倍[91] - 患糖尿病超过20年的患者中，多达50%患有糖尿病肾病，美国估计多达1200万人[92] - 约30%的多发性硬化症患者在20 - 25年内出现严重残疾[97] - 2019年全球抗炎生物制剂市场价值648.4亿美元，预计到2027年将达到1498亿美元[95] - 2019年美国多发性硬化症疾病修正药物销售额达144亿美元，美国约100万人、全球约280万人受影响，约85%患者为复发缓解型[98] 产品实验数据 - 在NFAT FSGS小鼠模型中，研究人员以4,000 mg/kg的剂量皮下注射VAR 200；在阿霉素诱导的FSGS小鼠模型中，以40 mg/kg的剂量通过皮下渗透泵给药[45][47] - 在Alport综合征小鼠研究中，以4000 mg/kg的剂量皮下注射VAR 200，每周3次，持续4周；在糖尿病肾病小鼠研究中，以4,000 mg/kg的剂量皮下注射VAR 200，每周3次，持续5个月[50][55] - 非GLP毒理学研究显示，IC 100在小鼠和非人类灵长类动物中剂量高达300 mg/kg时无药物相关不良事件[67] - 在MS研究中，IC 100以10、30或45 mg/kg的剂量腹腔注射[68] - 在ARDS研究中，IC 100以5 mg/kg的剂量静脉注射，对照药物依诺肝素剂量为3mg/kg[71] - 在脊髓损伤研究中，抗ASC工具抗体以50 mcg的剂量静脉和腹腔注射[73] - 在创伤性脑损伤的穿透性弹道样脑损伤模型中，IC 100以5 mg/kg的剂量静脉注射[76] - 在创伤性脑损伤的流体冲击损伤模型中，抗ASC工具抗体以15 mcg的剂量静脉注射[77] - 在年龄相关炎症研究中，IC 100以10 mg/kg的剂量腹腔注射3天[78] 许可协议情况 - 公司与L&F Research签订许可协议，支付20万美元预付许可费，后续开发里程碑付款最高达2150万美元，净销售里程碑版税为5% - 10%，还发行4份认股权证可认购25113股普通股[104] - 公司与L&F Research多次修订协议，2023年3月29日支付648421美元满足Waiver A条件，2024年1月30日支付50万美元满足Waiver B条件[106][107][108] - 公司与InflamaCORE签订许可协议，支付346321.08美元预付许可费，后续开发里程碑付款最高达2250万美元，净销售里程碑版税为5% - 10%，向迈阿密大学支付净销售里程碑版税为3% - 6%，还发行5714股普通股和4份认股权证可认购28571股普通股[111] - 公司根据Selexis许可协议，支付5万瑞士法郎预付许可费，每年维护费1万瑞士法郎，开发里程碑付款最高约110万瑞士法郎，净销售版税为个位数[111] 专利相关情况 - VAR 200的知识产权有2个专利家族，涵盖肾小球疾病和糖尿病肾病；IC 100有5个专利家族，涵盖物质组成、生物标志物和使用方法[36] - L&F许可协议下，有4项已发布的美国专利和14项外国已授予或允许的申请，专利期限至少到2033年[122] - InflamaCORE许可协议下，IC 100专利组合包括5个专利家族，有5项已发布的美国专利、10项外国已授予专利或允许的申请和58项待申请，专利期限至少到2028年[123] - 公司通过专利、监管排他性和专有技术保护产品和技术，2023年2月24日提交了两项商标申请[122][125] - 专利期限恢复最多可补偿新药开发和监管审查期间损失的5年专利寿命，但剩余专利期限自产品批准日起总计不超过14年[154] 监管与审批情况 - 产品开发活动受FDA等政府机构广泛监管，新产品需经NDA、BLA等审批流程才能在美国合法销售[126][127] - 临床开发一般分为三个阶段，获批后可能进行4期临床试验，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出问题[128][129][135] - 完成3期试验后，需向FDA提交NDA或BLA申请，FDA审查可能需数年，可能对批准设置条件[132][133][134] - 每个NDA或BLA提交需支付用户费用，2019财年超过250万美元，除非获得豁免[142] - FDA收到NDA或BLA后60天内进行初步审查，决定是否受理申请[145] - FDA同意在收到申请后，标准NDAs或BLAs在12个月内审查，先前审查的生物制品在8个月内审查，可延长3个月[146] - FDA对NDA或BLA重新提交的审查时间为2或6个月，取决于信息类型[150] - 新药或生物制品需通过NDA和BLA批准流程，包括非临床实验室测试、提交IND申请、进行临床试验等步骤[140][141] - 公司需开发产品特性信息，确定符合cGMP要求的生产工艺，选择和测试包装，进行稳定性研究[143] - 提交NDA或BLA申请时需包含所有相关数据，FDA审查后会发出批准信或完整回复信[142][147] - 产品获批后，FDA可能要求进行上市后测试和监测，产品批准可能因不符合监管标准而被撤回[150] - 首个获得新化学实体新药申请批准的公司，在美国享有5年非专利营销独占期；若申请包含第IV段认证，可在4年后提交[157] - 特定新药申请持有人，若开展新临床研究获FDA认定对批准必要，可获3年营销独占期[157] - 生物类似药在参考产品获许可日期起4年内不得提交申请，参考生物制品获12年独占期[159] - 首个被认定与参考产品可互换的生物类似药，可获1年、18个月或42个月不等的独占期[159] - FDA需在收到快速通道指定请求60天内确定药物候选者是否符合条件[160] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，首个获批公司可获7年独家营销期[164][166] - 符合条件的NDA持有人，可获6个月的任何独占期（专利或非专利）延长[168] - 处方药品促销材料首次使用时需提交FDA，产品制造需符合cGMP并接受检查[171] 市场与销售相关 - 公司目前依赖第三方进行VAR 200、IC 100等产品候选的制造、存储和测试等活动，未来可能考虑投资自身制造和供应能力[114] - 公司目前没有营销、销售或分销能力，商业化获批产品需发展自身基础设施或与第三方合作[117] - 制药和生物技术行业竞争激烈，有许多公司在开发与公司产品候选类似的产品，VAR 200可能是目前唯一针对肾小球脂质积累的开发药物，IC 100可能是唯一针对炎症小体ASC成分的单克隆抗体[118][120][121] - 公司产品获批后，销售依赖政府和第三方支付方的覆盖和报销政策[173] - 第三方支付方控制医疗成本方法日益复杂，各支付方的覆盖和报销差异大[173] 法律与合规情况 - 违反GDPR的公司可能面临最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款（以较高者为准），英国脱欧后违反相关规定可能面临最高1750万英镑或全球营业额4%的罚款（以较高者为准）[183] - 2020年1月1日，加州《加州消费者隐私法案》（CCPA）生效，为相关公司带来新的数据隐私义务[180] - 2018年5月，欧洲《通用数据保护条例》（GDPR）生效，对处理欧洲经济区个人数据提出严格要求[183] - 2020年6月16日，欧盟法院宣布欧盟 - 美国隐私盾框架无效[183] - 公司目前未参与或知悉任何重大法律诉讼，但未来可能面临相关诉讼[186] 研发支出情况 - 研发支出方面，2022年1月1日至12月12日约为540万美元，2022年12月13日至12月31日为40万美元，2023年全年为320万美元[116]

财务与股权 - 公司拟发售最多3,571,428股普通股等[6]，假设公开发行价为每股2.10美元[70] - 若投资者购买普通股受益所有权超4.99%（或9.99%），可买预融资认股权证，行使价0.0001美元[7][70] - 2023年12月1日，公司普通股收盘价2.10美元[9] - 本次发售2023年12月15日结束，可提前终止[10] - 聘请A.G.P./Alliance Global Partners为配售代理，费用为投资者总购买价的6.0%[11][18] - 2023年10月31日股东批准1:10至1:50反向股票分割，比例1:35于12月4日生效，流通股从43,515,401股减至1,243,297股[15][63] - 假设仅发售普通股且全售出，流通股将达4,814,725股[70] - 假设仅发售普通股且全售出，扣除费用后发售净收益约671万美元；分别售出25%、50%、75%，净收益分别约141.75万、318万、494.25万美元[72] - 截至2023年9月30日，公司累计净亏损约1.52亿美元[83] 产品研发 - 2024年第一季度计划为8名糖尿病肾病患者开展开放标签概念验证试验[51] - IC 100计划2024年第二季度提交IND申请并启动1期试验[52] - VAR 200于2015年12月15日获许可，IC 100于2019年4月18日获许可[54] - 公司主要产品候选药物VAR 200治多种肾脏疾病，IC 100治多种炎症性疾病[56] 市场与监管 - 纳斯达克曾通知公司，其上市证券连续30个工作日收盘价低于1美元，有180天至12月6日恢复合规[65][66] - 2023年11月13日起，证券连续十日收盘价为0.10美元或更低，11月16日被决定摘牌，公司已申请听证，摘牌暂停[67] - VAR 200申请孤儿药指定未获批，计划有临床数据后重新申请[104] 风险与挑战 - 公司是开发阶段制药公司，无商业产品、销售收入，从未盈利且预计未来也不盈利[79][83] - 公司需额外资金开发和商业化产品，否则将延迟、减少或取消开发计划[92] - 公司依赖第三方进行产品制造、供应和临床试验[82] - 公司面临市场接受度、竞争、知识产权保护等诸多风险[82] - 新冠疫情对公司财务和运营有不利影响，干扰产品研发和临床试验[97][98] - 公司受美国反腐败等法律约束，违规后果严重[96] - 公司未来资金需求受多因素影响，融资方式有风险[93][94][95] - 临床药物开发昂贵、耗时且结果不确定，临床试验可能延迟或终止[110][111][113] - 候选产品获批后可能面临仿制药竞争和持续监管审查[124][125] - 公司可能因违反法规面临处罚，业务涉及危险材料使用需遵守环境法规[160][161][162] - 公司未来增长依赖海外市场，面临额外风险[165][166] 其他 - 公司计划将发售净收益用于营运资金和一般公司用途[72] - 可发行各类股份及对应加权平均行使价格[74] - 业务合并于2022年12月12日完成[35] - 诱导认股权证于2023年9月发行，行使价4.75美元[36] - 2023年7月26日完成公开发售[37] - PIPE投资者购买863.5万美元的Larkspur A类优先股和认股权证[40] - 35股A类优先股以每股70美元转换价格转换为500股普通股[40] - 5062股Larkspur B类可转换优先股用于结算负债和交易成本[41]

财务与股权 - 公司拟发售最多3,571,428股普通股、3,571,428份预融资认股权证和3,571,428份普通认股权证，组合公开发行价每股2.10美元[6] - 认股权证行使价每股2.10美元，发行后可行使，发行日起五年后到期[6] - 若投资者购买普通股后受益所有权超4.99%（或9.99%），可买预融资认股权证，行使价0.0001美元[7] - 2023年12月1日，公司普通股在纳斯达克全球市场最后报价2.10美元，预融资认股权证和认股权证无公开交易市场[9] - 本次发售2023年12月15日结束，组合公开发行价发售期间固定[10] - 公司聘请A.G.P./Alliance Global Partners为配售代理，配售代理费为投资者总购买价的6.0%[11][17] - 2023年10月31日，股东批准1比35反向股票分割，12月4日下午4:01生效，流通股总数从43,515,401股减至1,243,297股[14][61] - 老ZyVersa权证可兑换45,032股公司普通股[37] - PIPE投资者以863.5万美元购买Larkspur A类可转换优先股及认股权证[38] - 35股A类优先股在尽力发售中以每股70美元转换价格转换为500股普通股[38] - 5,062股Larkspur B类可转换优先股用于结算某些负债和交易成本[39] - 假设仅售普通股且无预融资认股权证，发行后流通股将达4,814,725股[68] - 预计发行净收益约671万美元，若仅售出25%、50%或75%，净收益分别约为141.75万美元、318万美元或494.25万美元[69] - 截至2023年12月1日，流通股1,243,297股，排除多种权证和期权可发行股份[70][71] - 截至2023年9月30日，公司累计净亏损约1.52亿美元[80] 业务发展 - 公司计划2024年第一季度对8名糖尿病肾病患者进行开放标签概念验证试验[49] - 公司计划2024年第二季度提交IC 100的新药研究申请并启动1期试验[50] - VAR 200于2015年12月15日从L&F Research LLC获得许可[52] - IC 100于2019年4月18日从InflamaCore, LLC获得许可[52] 上市相关 - 纳斯达克曾通知公司，其上市证券连续30个工作日收盘价低于1美元，不符合上市规则，公司获180天（至2023年12月6日）整改[63][64] - 2023年11月13日起，公司证券连续十个交易日收盘价为0.10美元或更低，纳斯达克决定于11月16日摘牌，公司已申请听证，摘牌行动暂停[65] 风险因素 - 公司目前无商业产品，自成立以来未产生运营收入，且累计净亏损巨大[82] - 公司当前现金及现金等价物仅能满足2023年第四季度预期现金需求[82] - 2022财年审计中，公司发现财务报告内部控制存在重大缺陷[85] - 公司需额外资金开发和商业化产品候选药物，否则可能延迟、减少或取消产品开发计划[89] - 公司未来资金需求取决于临床前和临床试验的启动、进展、时间、成本和结果等多因素[91] - 公司当前和未来的产品候选药物可能永远无法获批或获得商业市场认可[74] - 公司是处于发展阶段的制药公司，运营历史有限且无收入[76] - 公司运营主要限于组织和筹资活动、谈判许可协议及开展VAR 200和IC 100的开发活动[77] - 公司从未盈利，预计在可预见的未来也不会盈利[80] - 公司受美国反腐败等法律约束，违规可能导致严重后果[93] - 新冠疫情对公司财务状况和运营结果产生不利影响[94] - 新冠疫情可能导致公司产品候选开发中断[95] - 公司业务依赖产品候选VAR 200和IC 100的成功开发等[100] - VAR 200申请孤儿药指定未获批，计划有临床数据时重新申请[101] - 产品候选成功开发等受多种因素影响，无法保证能获监管批准和商业化[102][103] - 产品候选IC 100临床前开发昂贵、耗时且不确定[104] - 公司可能无法成功利用和扩展开发平台建立产品候选管道[106] - 产品候选临床开发昂贵、耗时且结果不确定[107] - 公司临床试验可能会出现延迟、暂停等情况[108] - 公司早期产品候选药物VAR 200和IC 100可能无法获得监管批准，会对商业化、营收和经营结果产生不利影响[112] - 产品候选药物制造或配方方法的改变可能导致额外成本或延误，并影响临床试验结果[111] - 产品候选药物即使获批，也可能因多种因素无法获得医生和患者的广泛采用，从而影响经营结果和财务状况[116][118][117] - 获批的产品候选药物将面临来自制药公司、仿制药公司等的激烈竞争，可能导致市场份额减少和价格下降[119][120] - 产品候选药物获批后可能面临仿制药竞争，专利到期或“冒险”推出仿制药可能导致公司产品销量大幅下降[121] - 商业化的产品候选药物将受到持续的监管审查，包括对使用、条件、研究和监测等方面的要求[122] - 若公司、合作伙伴、产品候选药物或制造设施未能遵守监管要求，监管机构可能采取多种处罚措施[123][125] - 公司未来可能在美国以外进行临床试验，但FDA和外国监管机构可能不接受此类试验数据，可能导致额外试验和业务计划延误[124] - 临床试验可能面临多种问题，如安全问题、招募缓慢、审批困难、制造延误等，影响试验进展[110] - 监管机构在药物开发和审批过程中有很大的自由裁量权，可能因多种原因延迟、限制或拒绝产品候选药物的批准[114][115] - 产品候选药物可能出现不良副作用，导致临床试验中断、监管批准延迟或拒绝等，影响公司业务[126] - 产品获批后出现问题，可能导致监管部门撤回批准、召回产品等一系列负面后果[128] - 公司面临产品责任风险，现有产品责任保险可能不足以覆盖相关费用[131] - 若被发现不当推广产品，公司可能面临销售和营销禁令、巨额罚款等处罚[133] - 公司可能因各种原因停止产品候选药物的开发或商业化，减少潜在投资回报[135] - 产品召回可能损害公司品牌和声誉，对业务产生负面影响[136] - 产品获批后若无法获得第三方支付方的覆盖和充足报销，商业成功将受阻碍[137] - 第三方支付方控制医疗成本的方法日益复杂，覆盖和报销决策差异大且过程耗时成本高[139] - 美国医保法案要求药品制造商为品牌药提供50%折扣，成本降低措施可能损害公司业务[144] - 《患者保护与平价医疗法案》对制药公司征收年费，增加回扣要求，影响公司业务[145] - 2022年《降低通胀法案》授权CMS每年为有限数量的高成本、单一来源药物协商“最高公平价格”，若药价上涨快于通胀，药企需向医保支付回扣[148] - 美国政府加强对药品定价的审查，未来可能出台更多医疗改革措施，或限制政府支付金额，降低项目预期价值和公司盈利能力[148][150][151] - 公司可能需进行额外临床试验、更改生产方法、召回产品、增加记录保存等，可能增加成本、延长FDA审查时间[152][154] - 公司受多项医疗法律监管，违反这些法律可能面临行政、民事和刑事处罚等，合规成本可能较高[153][155][157][158] - 公司业务涉及危险材料，虽供应商和制造商安全程序一般符合法规，但不能保证无意外污染风险，且公司未购买生物或危险废物保险[159] - 公司员工等可能存在不当行为，违反法规可能导致监管制裁、诉讼等，损害公司声誉和经营[160] - 公司可能面临就业相关索赔，影响业务、财务状况等[161] - 公司未来增长依赖海外市场，但面临市场准入、监管、汇率等风险[162][165] - 公司因与SPAC进行业务合并，监管义务可能与其他上市公司不同，可能分散管理层注意力、影响融资和股价[164] - 2020 - 2021年全球经济和供应链中断，导致交货时间延长、成本增加，虽采取措施但不能保证未来无不利影响[168] - 通货膨胀会增加临床试验、产品研发、行政及其他业务成本，可能导致公司更快消耗现金和流动资产[169] - 全球不利条件，如经济不确定性、税收改革、贸易协定变化等，可能对公司财务结果产生负面影响[170] - 公司依赖第三方CRO和其他第三方进行临床试验和产品开发，若第三方不达标，公司可能无法履行合同义务或获得产品批准及商业化[172] - 公司完全依赖第三方承包商供应、制造和分销临床药物，若无法与第三方建立和维持供应关系，可能无法继续开发或商业化产品候选物[177] - 公司依赖的第三方供应商和制造商可能出现供应不及时、产能不足、产品不符合监管要求等问题，影响公司业务[180] - 公司若无法建立和维持合作关系，可能需改变开发和商业化计划，增加支出或无法获得足够资金[183] - 未来合作可能存在合作伙伴投入资源不足、不履行义务、改变战略重点等风险[184] - 公司未来需扩大组织规模和复杂性，目前管理、人员、系统和设施不足以支持业务计划和增长[187] - 有效管理公司运营、增长和项目需要改进控制和报告系统、吸引和留住人才、发展营销销售和分销能力[189] - 公司依赖外部顾问，若无法有效管理顾问或找到合适顾问，可能无法实现研发和商业化目标[190] - 公司高度依赖管理层等关键人员，失去他们可能阻碍业务发展且难以及时找到替代者，公司未为其购买“关键人”保险[191] - 因行业竞争激烈，公司未来可能难以吸引和留住合格人员，可能需投入大量资金用于招聘和留用[192] - 公司的科学和临床顾问可能因其他承诺限制对公司的可用性，还可能与竞争公司有合作[193] - 公司需有效管理商业化、合作关系、临床试验、供应链制造和开发工作等活动[194] - 竞争激烈的就业市场和新冠疫情使公司吸引和留住高技能员工面临挑战，美国移民政策也可能影响招聘[195] - 公司目前营销能力有限且无销售组织，若无法建立相关能力或与第三方合作，将无法成功商业化产品并产生收入[196] - 公司若不能成功引进、收购、开发和营销更多产品，将影响业务增长[197] - 产品许可或收购过程漫长复杂，公司资源有限，可能无法按可接受条件获取产品[198] - 收购的产品可能需额外开发，且存在研发失败、无法盈利或获得市场认可的风险[200]

财务与融资 - 公司拟发售普通股和认股权证，认股权证行使价为每股发行价100%，有效期5年[6] - 投资者持股超4.99%（或9.99%）可买预融资认股权证，行使价0.0001美元[7] - 2023年11月17日，公司普通股在纳斯达克最后报价0.082美元[9] - 本次发售2023年12月15日结束，公开发行价固定[10] - 聘请A.G.P./Alliance Global Partners为配售代理，费用为投资者总购买价6.0%[11][17] - PIPE投资者购买863.5万美元Larkspur A类优先股和认股权证[37] - 最佳努力发售中35股A类优先股转换为17500股普通股，25000股对应普通股未转换[37] - 发行5062股Larkspur B类可转换优先股结算负债和交易成本[38] - 截至2023年11月17日，公司有43,515,401股普通股流通在外[70] - 预计此次发行净收益约数百万美元[70] - 截至2023年9月30日，公司累计净亏损约1.52亿美元，预计未来仍亏损和负现金流[81] - 公司当前现金及现金等价物仅满足2023年第四季度预期现金需求[83] 业务与产品 - 公司为临床阶段生物制药公司，有两个全球授权药物开发平台[47,48] - 2024年第一季度计划开展VAR 200在8名糖尿病肾病患者中的开放标签概念验证试验[49] - 2024年第二季度计划提交IC 100的IND申请并启动1期试验，对6种适应症额外动物研究[50] - VAR 200申请孤儿药指定未获批，计划有临床数据时重新申请[102] 公司治理与合规 - 2022年12月12日业务合并，Larkspur更名，Old ZyVersa成全资子公司[59] - 2023年10月31日股东批准反向股票分割，比例1:10至1:50，授权股本从1.11亿股增至2.51亿股[61] - 2022财年审计发现财务报告内部控制有重大缺陷[86] - 公司受美国反腐败等相关法律约束，违反有不利后果[94] - 公司需遵守多项医疗保健法律法规，违规面临处罚[154][156][158][159] 风险与挑战 - 公司业务面临产品未获批、缺乏营收、需额外资本等风险[57] - 纳斯达克通知公司，上市证券连续30个工作日收盘价低于1美元，需2023年12月6日前恢复合规[62] - 截至2023年11月13日，证券连续10个交易日收盘价0.1美元或更低，11月16日将被摘牌，公司已申请听证[63] - 新冠疫情对公司财务、运营和业务价值有重大不利影响[95] - 公司依赖候选产品成功开发、监管批准和商业化[101] - 候选产品临床药物开发昂贵、耗时且结果不确定[108] - 产品获批后可能面临竞争、监管审查、不良副作用等问题[119][122][127] - 公司面临产品责任风险，保险可能不足[130][132] - 公司海外市场商业化面临市场准入、监管合规等风险[163][166] - 公司依赖第三方进行临床试验和产品开发，第三方不达标有影响[173] - 公司目前管理、人员、系统和设施不足以支持业务计划和增长[188] - 公司吸引和留住合格人员面临挑战[193][196] - 公司目前营销能力有限且无销售组织[197]

公司基本信息 - 公司是临床阶段专业生物制药公司，有肾药候选药物VAR 200和抗炎药候选药物IC 100[85][86] - 2022年12月12日完成业务合并，合并后Larkspur更名为公司，Old ZyVersa成为子公司[87] - 公司作为新兴成长公司，将利用JOBS法案的延期过渡期来遵守新的或修订的会计准则[131] 财务数据关键指标变化 - 2023年1月1日至9月30日净亏损8500万美元，2022年同期净亏损940万美元[90] - 截至2023年9月30日，累计亏损约8990万美元，现金160万美元[90] - 公司尚未产生任何收入，预计近期也不会从产品销售中获得收入[92] - 2023年第三季度研发费用为70万美元，较2022年同期减少170万美元，降幅71.1%[106][107] - 2023年第三季度一般及行政费用为220万美元，较2022年同期增加120万美元，增幅110.1%[106][108] - 2023年第三季度其他收入（费用）净额为零，较2022年同期减少30万美元，降幅100.0%[106][109] - 2023年前三季度税前净亏损较2022年同期减少790万美元，降幅21.4%[106] - 2023年前三季度净亏损较2022年同期减少791万美元，降幅21.4%[106] - 2023年前九个月研发费用为300万美元，较2022年同期减少120万美元，降幅28.4%[112] - 2023年前九个月一般及行政费用为970万美元，较2022年同期增加520万美元，增幅114.2%[113] - 2023年前九个月在研研发项目减值和商誉减值分别为6930万美元和1190万美元，2022年同期无此项[114] - 2023年前九个月其他收入（支出）净额为1000美元，较2022年同期减少80万美元，降幅100.1%[116] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为590万美元，2022年同期为110万美元[118] - 2023年前九个月融资活动提供的净现金为160万美元，2022年同期为140万美元[119] - 截至2023年9月30日，公司流动资产为200.5万美元，流动负债为1170.7万美元，营运资金缺口为970.2万美元[120] - 2023年前九个月净亏损为8500万美元，2022年同期为944.5万美元[122] - 截至2023年9月30日，公司当前负债的现金需求约为1170万美元[123]

业绩数据 - 2023年11月1日，公司普通股在纳斯达克最后报价为每股0.09美元[10] - 截至2023年6月30日，公司累计净亏损约1.49亿美元，预计未来继续产生净亏损和负现金流[77] - 公司目前现金及现金等价物仅够满足2023年第四季度预期现金需求，存在无法持续经营重大疑虑[79] - 2022财年审计发现财务报告内部控制存在重大缺陷[82] 股权相关 - 公司拟发售普通股及认股权证，认股权证行使价等于组合公开发行价100%[7] - 投资者持股超4.99%（或9.99%）可买预融资认股权证代替[8] - 2023年10月31日，股东批准1比10至1比50反向拆分，授权股本从1.11亿股增至2.51亿股，普通股从1.1亿股增至2.5亿股[15][61] - 截至2023年11月1日，公司有43,515,401股普通股流通在外，另有多种权证和期权对应的股份待行使[67] - Old ZyVersa认股权证可兑换1,807,236股公司普通股[37] - PIPE投资者以863.5万美元购买Larkspur A类优先股和认股权证[38] - A类优先股35股以每股2美元转换价格转换为17,500股普通股，另有25,000股待转换[39] - B类股份为5,062股Larkspur可转换优先股[40] 产品研发 - 公司计划2024年第一季度对8名糖尿病肾病患者开展VAR 200开放标签概念验证试验[49] - 公司计划2024年第二季度提交IC 100的新药研究申请并启动1期试验[50] - VAR 200于2015年12月15日从L&F Research LLC获得授权[52] - IC 100于2019年4月18日从InflamaCore, LLC获得授权[52] 融资相关 - 公司聘请A.G.P./Alliance Global Partners为配售代理，配售代理费为总购买价的6.0%[11][17] - 本次发行无最低发行股份数量或最低募集资金总额要求[11] - 公司预计此次发行净收益约为数百万美元[66] 风险因素 - 公司面临依赖关键人员、诉讼、法规合规成本、内部控制失效等多种风险[58] - 公司产品候选药物可能无法获批或获市场认可，业务受研发、财务、监管等因素影响[71][72] - 新冠疫情对公司业务产生并可能继续产生重大不利影响[91] - 临床药物开发成本高、耗时长且结果不确定，临床试验可能出现延迟[105][106] - 产品候选获批后将面临激烈竞争，包括仿制药竞争[116][118] - 公司面临产品责任风险，产品责任险可能不足且费用增加[126][128] - 公司受美国医保改革法案、政府药价审查等影响[140][146] - 公司依赖第三方进行临床试验、供应、制造和分销，存在多种风险[169][173] - 公司吸引和留住人才面临挑战，营销能力有限[191][192] - 候选产品许可或收购过程复杂，潜在交易存在风险[194][198]

As filed with the Securities and Exchange Commission on October 17, 2023 Registration No. 333-268934 UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 AMENDMENT NO. 4 TO FORM S-1 REGISTRATION STATEMENT Under The Securities Act of 1933 ZYVERSA THERAPEUTICS, INC. (Exact name of Registrant as specified in its charter) (State or other jurisdiction of incorporation or organization) (Primary Standard Industrial Classification Code Number) Delaware 2834 86-2685744 Faith L. Charles Todd Mason ...

业绩总结 - 截至2023年6月30日，公司累计净亏损约8700万美元[66] - 公司目前无盈利且预计未来继续产生净亏损和负现金流[66] - 公司当前现金及现金等价物仅够满足2023年第三季度预期现金需求[68] - 2022财年审计发现财务报告内部控制存在重大缺陷[70] 股权与股份 - 公司拟出售最多24,647,598股普通股[8] - 2022年12月12日业务合并，Larkspur股东赎回7,667,029股A类普通股，约占当时已发行股份的99%[10][11] - PIPE投资中，公司向投资者发行A类可转换优先股，购买价每股1000美元，初始转换价每股10美元，可赎回价格为发行价的120%[12] - 最佳努力发行后，PIPE股份和B类股份转换价分别重置为2.00美元和7.00美元，PIPE认股权证行使价重置为2.00美元[13] - 2023年9月29日，公司普通股在纳斯达克最后报价为0.13美元，PIPE、私募和公开认股权证行使价高于当前股价[15] - 老ZyVersa认股权证可兑换1,807,236股公司普通股[32] - PIPE投资者以每股1,000美元购买Larkspur的A类可转换优先股，总金额8,635,000美元，获等量认股权证[33] - A类优先股35股按每股2.00美元转换为17,500股普通股，25,000股A类优先股对应的普通股未转换[33] - Larkspur的B类可转换优先股为5,062股，可转换为普通股[34] - 截至招股说明书日期，已发行普通股43,515,401股[54] - 可通过行使认股权证发行最多18,065,650股普通股[54] - 私募认股权证和公共认股权证行使价格为每股11.50美元，PIPE认股权证行使价格为每股2.00美元[54] 产品研发计划 - 2024年第一季度对8名糖尿病肾病患者进行VAR 200的开放标签概念验证试验[43] - 2024年第二季度提交IC 100的研究性新药申请，随后启动1期试验[45] - 对IC 100在多达6种适应症上进行额外的动物研究[45] 未来展望 - 公司预计通过公开发行或私募股权、债务融资、企业合作和许可安排满足未来现金需求[77] - 未来资金需求取决于产品候选物的临床前和临床试验的启动、进展、时间、成本和结果等多种因素[79] 风险因素 - 公司是处于发展阶段的制药公司，运营历史有限且无收入[62] - 公司目前和未来的产品候选药物可能永远不会获得批准或实现商业市场认可[60] - 公司需要额外资金开发和商业化产品候选药物，否则将被迫延迟、减少或取消产品开发计划[50] - 公司业务依赖产品候选药物（特别是VAR 200和IC 100）的成功开发、监管批准和商业化[50] - 产品候选药物若获批，将面临重大竞争，无法有效竞争可能阻碍市场渗透[50] - 新冠疫情对公司的价值、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并可能持续影响[81] - 产品候选药物临床开发昂贵、耗时且结果不确定，多数进入临床试验的产品无法获批商业化[96] - 公司可能在产品候选药物的临床试验中遇到延迟，多种原因可能导致试验被暂停、修改或终止[97] - 产品候选药物制造方法或配方的改变可能导致额外成本或延迟，影响临床试验结果[99] - 及时完成临床前和临床试验依赖第三方承包商表现，可能比预期慢或成本更高[88] - 公司产品候选药物临床试验的及时入组依赖临床试验地点，可能受全球健康问题如疫情的不利影响[84] - 公司早期产品VAR 200和IC 100可能无法获得监管批准，获批过程漫长、昂贵且不确定[100] - 若产品获批但未获医生和患者广泛采用，公司经营和财务状况将受不利影响[103][106] - 产品获批后将面临激烈竞争，可能导致市场份额下降和价格下行压力[107][108] - 产品获批专利到期或被仿制药竞争时，公司可能短期内失去大量产品销售[110] - 产品商业化后将接受持续监管审查，若不遵守规定，监管机构可能采取多种处罚措施[111][112] - 监管机构规定、政策或指南可能变化，新法规可能阻碍产品获批或限制获批后活动[113] - 公司未来可能在美国境外开展临床试验，FDA和外国监管机构可能不接受此类试验数据[114] - 产品可能产生不良副作用或意外特性，可能延迟或阻止获批、限制商业前景或导致获批后监管行动[115] - 产品获批后出现不良副作用或未知问题，可能导致监管机构撤回批准、要求召回产品或添加警告等[116] - 公司面临产品责任风险，若产品责任索赔成功且保险不足，将承担重大责任和声誉损失[118] - 公司产品责任险可能不足以覆盖相关费用和损失，且未来可能难以维持合理成本的保险[122] - 若公司产品获批后被认定不当推广，可能面临销售禁令、索赔、罚款等处罚，伤害品牌声誉[123] - 医生使用产品超适应症或不当使用，可能导致产品责任索赔和声誉受损[124] - 公司可能随时停止产品研发或商业化，导致投资无回报[125] - 产品召回、撤回或扣押会影响品牌声誉，减少产品需求，增加支出[126] - 产品获批后若无法获得第三方支付方的覆盖和充足报销，商业成功将受阻碍[127] - 第三方支付方控制医疗成本的方法日益复杂，报销覆盖决策过程耗时且成本高[129] - 根据ACA，药品制造商需为品牌药提供50%折扣[133] - 2022年通胀削减法案授权CMS协商高成本单源药物的“最大公平价格”，并要求药企向医保支付回扣[137] - FDA法规和指南的修订或重新解释可能增加成本、延长审查时间，影响公司业务[141] - 公司业务受医疗相关法律法规约束，违反可能面临行政、民事和刑事处罚等[143][145][147][148] - 公司业务涉及危险材料，使用和处理需遵守环境法规，存在污染风险且无相关保险[149] - 公司人员可能存在不当行为，违反相关法律法规会对业务和声誉造成严重影响[150] - 公司需遵守就业法律法规，不合规可能需调整运营并影响竞争力[151] - 公司未来增长依赖海外市场，但面临市场准入、监管、汇率等风险[152][156] - 2020 - 2021年全球经济和供应链中断，导致交货时间延长、成本增加[158] - 通货膨胀会增加公司临床试验、研发、管理等成本，可能需提前筹集资金[159] - 全球不利条件，如经济不确定性、贸易争端等，会对公司财务结果产生负面影响[160][161] - 公司依赖第三方进行临床试验和产品开发，若第三方不达标，可能影响产品获批和商业化[162] - 依赖CRO进行临床试验，存在数据质量、知识产权等风险，可能影响产品获批和商业化[163] - 若CRO或临床试验点终止合作，可能难寻替代方，影响患者随访信息[164] - 完全依赖第三方进行产品供应、制造和分销，若关系维护不佳，影响产品开发和商业化[165] - 依赖部分第三方为唯一供应源，若供应中断，需寻找替代方，可能延误生产[166] - 合同供应商和制造商若出现问题，可能影响产品获批和商业化，导致成本增加[167] - 寻求合作面临竞争，合作存在多种风险，可能影响产品开发和商业化[171] - 公司组织需进一步扩大，当前资源不足以支持业务计划和增长[175] - 依赖顾问执行任务，若管理不善，可能影响业务目标实现[178] - 公司发展依赖关键人员，若流失可能影响业务，且难寻合适替代者[179] - 竞争激烈，吸引和留住人才困难，疫情、移民政策也可能带来影响[183] - 公司目前营销能力有限且无销售组织，若无法建立相关能力，将影响产品商业化和营收[184] - 公司拟通过授权、收购等方式拓展产品，但过程复杂，可能面临竞争和资源限制[185][186] - 产品制造和供应存在技术挑战，可能影响产品开发和商业化[190] - 公司经营结果波动大，受多种因素影响，难以预测[194] - 市场波动和经济下行可能对公司经营结果和流动性产生负面影响[197] - 内部计算机系统故障可能导致公司业务受影响[198] - 公司依赖信息技术，面临网络安全和数据泄露风险[200] - 产品商业化需建立销售、营销和分销基础设施，否则将受影响[184] - 产品研发需额外开发工作，且有失败风险，无法保证盈利和市场接受度[187] - 潜在交易可能带来运营和财务风险，影响公司业务和财务结果[188][191]