核心观点 - 礼来公司宣布其研究性小干扰RNA疗法lepodisiran在2期ALPACA试验中取得积极结果，能显著且持久降低遗传性心血管风险因子脂蛋白(a)的水平，最高剂量组平均降低93.9%，部分患者疗效持续近1.5年 [1] 药物疗效数据 - 在最高测试剂量（400毫克）下，lepodisiran在治疗后60至180天内使Lp(a)水平平均降低93.9%，达到主要终点 [1] - 16毫克和96毫克剂量组在同一时期内，Lp(a)水平分别降低了40.8%和75.2% [1] - 在基线和第180天均接受400毫克治疗的参与者，在第30至360天期间平均Lp(a)水平降低了94.8%，在第360天（约1年）仍低于基线91.0%，在第540天（约1.5年）仍低于基线74.2% [6] - lepodisiran也降低了另一个胆固醇生物标志物载脂蛋白B的水平，最高剂量（400毫克）在第60天和第180天分别使ApoB较基线降低14.1%和13.7%，并在第180天给予第二剂后，此降低效果持续至第540天 [6] 临床需求与市场潜力 - 全球近四分之一人口Lp(a)水平升高，使其心脏病发作和中风等心血管事件风险显著增高 [2] - 约20%的美国人有高水平的Lp(a)，这会增加其心血管疾病风险，高水平Lp(a)可使心脏病发作风险增加一倍甚至两倍，并与中风、心脏瓣膜狭窄等其他心血管问题相关 [2] - 目前尚无专门针对此遗传风险因子的获批降胆固醇疗法，生活方式的改变无法带来有意义的降低 [2] - 降低高Lp(a)患者的遗传性心血管风险长期以来是一个严重未满足的临床需求 [3] 试验设计与安全性 - ALPACA是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究，共320名参与者被随机分配接受安慰剂或三种剂量（16毫克、96毫克或400毫克）的lepodisiran治疗，均在基线和第180天给药 [7] - 治疗相关不良事件发生率在安慰剂组为1%（1/69），16毫克组为3%（1/36），96毫克组为12%（9/74），合并的400毫克组为14%（20/141） [4] - 没有与lepodisiran治疗相关的严重不良事件，16毫克剂量组发生一例因慢性冠状动脉疾病并发症导致的死亡，安慰剂组有一名参与者因治疗相关不良事件退出研究药物，但接受lepodisiran的参与者中无人因治疗相关不良事件退出治疗或研究 [4] 公司战略与后续进展 - 这些数据加强了公司致力于推进基因药物以应对全球最紧迫医疗挑战之一的承诺 [3] - 旨在研究lepodisiran对降低Lp(a)升高成人心血管事件影响的ACCLAIM-Lp(a) 3期临床开发项目目前正在招募中 [5] - 公司将继续在正在进行的3期心血管结局试验中评估lepodisiran的潜在益处 [3]