小核酸药物技术优势 - 小核酸药物具有可成药靶点多、药效强、安全性好、给药频率低的优势 适应症领域广泛 是全球范围极具发展潜力的前沿医药领域之一[1][3] - RNA干扰技术通过"基因沉默"效应治疗因基因变异引起的疾病 2006年相关科学家已获得诺贝尔生理学或医学奖[1] - 小核酸药物从立项到临床III期的成功率约为60% 远高于传统小分子药物和靶向类药物的成功率[6] 心血管疾病治疗应用 - 小核酸药物靶向引起心血管疾病的蛋白 在高血压、高血脂症、高甘油三酯血症及罕见心脏病治疗中展现巨大潜力[3] - 药物有望将心血管疾病治疗关口前移至预防阶段 开发出更多"心脏病疫苗"[3] - 诺华英克司兰(inclisiran)在中国获批 仅需半年注射一针实现血脂控制[4] - 礼来lepodisiran仅需注射一针可将患者Lp(a)水平降低94% 效果持续至少半年[4] - 罗氏Zilebesiran两次皮下注射即可维持一年降压效果 已进入关键中期临床[5] - Alnylam的vutrisiran每三个月注射一次 使ATTR-CM患者心血管事件相关死亡风险减少三分之一[5] 行业合作与交易动态 - 诺华与舶望制药签署高达52亿美元授权协议 包括1.6亿美元预付款 获得多款RNAi在研药物中国以外销售权益[1] - 舶望制药BW-00112用于治疗严重高甘油三酯血症的中期临床正在进行中[1] - 礼来与Dicerna签署价值超过30亿美元协议 共同开发RNAi疗法[4] - 罗氏与Alnylam达成合作 共同开发并商业化高血压RNAi疗法Zilebesiran[5] 专家观点与行业前景 - 心血管疾病治疗正加速迈向小核酸药物时代 行业面临重大变革[1][6] - 专家认为小干扰RNA药物是未来发展方向 但长期临床获益仍需进一步观察 需验证风险事件是否降低[7]

市场行情 - 截至发稿，道指期货跌0.18%、标普500指数期货跌0.24%、纳指期货跌0.38% [1] - 明星科技股普跌，英伟达跌超2.5%，AMD、博通均跌超1% [1] - 热门中概股盘前多数走低，拼多多、百度跌近2%、阿里巴巴下跌1.35% [2] - 截至发稿，苹果下跌1.14% [2] - 截至发稿，特斯拉下跌4.24% [3] - 3月31日，现货黄金盘中刷新历史新高至3120美元/盎司，截至发稿，日内涨幅达1.11%，至3118.56美元/盎司 [3] 公司动态 - 当地时间3月31日，法国反垄断监管机构对苹果处以1.5亿欧元罚款，因其在2021 - 2023年通过ATT隐私控制工具滥用在iOS和iPadOS设备移动应用广告中的主导地位，还要求苹果在网站公示处罚七天 [2] - 当地时间3月30日，美国总统特朗普表示美国政府将开始对全球征收“对等关税”，并针对特定行业征收额外关税 [2] - 当地时间3月30日，外媒报道礼来新实验药物lepodisiran在中期实验中显著降低脂蛋白（a）水平，脂蛋白（a）是心脏病危险因素，影响全球约14亿人 [2] - 近日，分析师预测特斯拉一季度全球交付量预计达37.7万辆，同比降幅约8.5%，较去年四季度锐减20%以上，预计第一季度收入为226亿美元，将是一年来最低水平 [3] 行业预测 - 当地时间3月30日，高盛发布报告称白宫激进关税将推高通胀和失业率，拖累经济增长，预计美国未来12个月衰退可能性为35%，高于此前预测的20% [3] 数据发布 - 北京时间21:45，美国3月芝加哥PMI发布 [4]

核心观点 - 礼来公司宣布其研究性小干扰RNA疗法lepodisiran在2期ALPACA试验中取得积极结果，能显著且持久降低遗传性心血管风险因子脂蛋白(a)的水平，最高剂量组平均降低93.9%，部分患者疗效持续近1.5年 [1] 药物疗效数据 - 在最高测试剂量（400毫克）下，lepodisiran在治疗后60至180天内使Lp(a)水平平均降低93.9%，达到主要终点 [1] - 16毫克和96毫克剂量组在同一时期内，Lp(a)水平分别降低了40.8%和75.2% [1] - 在基线和第180天均接受400毫克治疗的参与者，在第30至360天期间平均Lp(a)水平降低了94.8%，在第360天（约1年）仍低于基线91.0%，在第540天（约1.5年）仍低于基线74.2% [6] - lepodisiran也降低了另一个胆固醇生物标志物载脂蛋白B的水平，最高剂量（400毫克）在第60天和第180天分别使ApoB较基线降低14.1%和13.7%，并在第180天给予第二剂后，此降低效果持续至第540天 [6] 临床需求与市场潜力 - 全球近四分之一人口Lp(a)水平升高，使其心脏病发作和中风等心血管事件风险显著增高 [2] - 约20%的美国人有高水平的Lp(a)，这会增加其心血管疾病风险，高水平Lp(a)可使心脏病发作风险增加一倍甚至两倍，并与中风、心脏瓣膜狭窄等其他心血管问题相关 [2] - 目前尚无专门针对此遗传风险因子的获批降胆固醇疗法，生活方式的改变无法带来有意义的降低 [2] - 降低高Lp(a)患者的遗传性心血管风险长期以来是一个严重未满足的临床需求 [3] 试验设计与安全性 - ALPACA是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究，共320名参与者被随机分配接受安慰剂或三种剂量（16毫克、96毫克或400毫克）的lepodisiran治疗，均在基线和第180天给药 [7] - 治疗相关不良事件发生率在安慰剂组为1%（1/69），16毫克组为3%（1/36），96毫克组为12%（9/74），合并的400毫克组为14%（20/141） [4] - 没有与lepodisiran治疗相关的严重不良事件，16毫克剂量组发生一例因慢性冠状动脉疾病并发症导致的死亡，安慰剂组有一名参与者因治疗相关不良事件退出研究药物，但接受lepodisiran的参与者中无人因治疗相关不良事件退出治疗或研究 [4] 公司战略与后续进展 - 这些数据加强了公司致力于推进基因药物以应对全球最紧迫医疗挑战之一的承诺 [3] - 旨在研究lepodisiran对降低Lp(a)升高成人心血管事件影响的ACCLAIM-Lp(a) 3期临床开发项目目前正在招募中 [5] - 公司将继续在正在进行的3期心血管结局试验中评估lepodisiran的潜在益处 [3]