骨转移瘤免疫治疗研究 - 研究首次系统揭示未成熟中性粒细胞在骨转移微环境中的关键作用，阐明了其介导免疫抑制并促进转移进展的调控机制[2][3] - 在两种小鼠模型和癌症患者的骨转移微环境中，未成熟中性粒细胞占主导地位，DKK1可诱导其呈现未成熟样功能状态并表现出强大免疫抑制能力[5] - 未成熟中性粒细胞通过DKK1-CKAP4-CHI3L3信号通路抑制CD8+T细胞的抗肿瘤反应[5] 治疗策略发现 - 阻断DKK1能够促进中性粒细胞成熟以改善免疫微环境，诱导肿瘤缩小，并增强免疫检查点阻断疗法的反应[3][5] - 该研究提出通过调控中性粒细胞来改善癌症免疫疗法的潜在治疗策略[7] - 研究团队发现DKK1-CKAP4-STAT6信号通路驱动CHI3L3表达是未成熟中性粒细胞介导免疫抑制所必需的[5] 研究团队与发表 - 研究由南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、南京大学医学院模式动物研究所李颜教授、康奈尔大学医学院Taha Merghoub教授团队合作完成[2] - 研究成果发表在Cell子刊Cancer Cell上，施涛、刘威为共同第一作者[2] - 论文标题为"CHI3L3 immature neutrophils inhibit anti-tumor immunity and impede immune checkpoint blockade therapy in bone metastases"[2]

细胞衰老与线粒体DNA释放机制 - 细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，其特征包括抗凋亡能力和衰老相关分泌表型(SASP)，与年龄相关疾病和癌症发展密切相关[1] - 致癌压力、肿瘤抑制基因缺失、代谢改变及抗癌干预均可诱导正常细胞和癌细胞发生衰老，伴随线粒体功能/形态特异性变化[1] - 衰老细胞会主动将线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞外环境，该过程由电压依赖性阴离子通道(VDAC)介导[5][6] 线粒体DNA的免疫调控作用 - 释放的mtDNA被封装在细胞外囊泡中，选择性转移至肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSC)[5] - 细胞外mtDNA通过激活PMN-MDSC中的cGAS-STING-NF-κB通路增强免疫抑制活性，其中STING-PERK通路进一步强化NF-κB信号传导[5][10] - 该机制在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间普遍存在，通过TLR9/cGAS/NLRP3等模式识别受体引发炎症反应[2] 癌症治疗应用价值 - 药理学抑制VDAC可降低细胞外mtDNA水平，逆转PMN-MDSC驱动的免疫抑制[6] - 在前列腺癌小鼠模型中，阻断mtDNA释放显著提高化疗效果[6][9] - 该发现为通过靶向线粒体DNA释放来重编程免疫抑制性肿瘤微环境提供了新治疗策略[10]