程序性坏死机制研究 - 程序性坏死是一种促炎性、裂解性细胞死亡方式，由MLKL蛋白执行，RIPK3会使MLKL发生磷酸化并转移到质膜导致膜破裂[2] - 研究发现MLKL在诱导程序性坏死时通过释放线粒体DNA(mtDNA)激活cGAS-STING通路，导致干扰素β(Ifnb)表达上调，这一过程独立于细胞膜破裂[3][7] - 磷酸化的MLKL(pMLKL)会转移到线粒体并诱导微管依赖的线粒体DNA释放[7] 炎症性肠病治疗发现 - 在程序性坏死介导的炎症性肠病(IBD)小鼠模型中，STING抑制剂能加速肠道炎症消退[3][10] - 干扰cGAS-STING通路可减轻炎症并促进肠道恢复[7] - mtDNA-STING信号轴驱动程序性坏死相关的肠道炎症[8] 研究核心发现 - 程序性坏死过程中pMLKL会引发线粒体DNA(mtDNA)的释放[8] - 程序性坏死诱导mtDNA-cGAS-STING依赖的干扰素β(Ifnb)表达[8] - 微管的完整性对于mtDNA释放至细胞质是必需的[8] 研究意义 - 研究深化了对程序性坏死的理解[3][10] - 对IBD治疗具有积极意义[3][10] - 揭示了MLKL通过两种方式引发炎症：释放DAMP信号和导致线粒体DNA泄漏[7]

细胞衰老与线粒体DNA释放机制 - 细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，其特征包括抗凋亡能力和衰老相关分泌表型(SASP)，与年龄相关疾病和癌症发展密切相关[1] - 致癌压力、肿瘤抑制基因缺失、代谢改变及抗癌干预均可诱导正常细胞和癌细胞发生衰老，伴随线粒体功能/形态特异性变化[1] - 衰老细胞会主动将线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞外环境，该过程由电压依赖性阴离子通道(VDAC)介导[5][6] 线粒体DNA的免疫调控作用 - 释放的mtDNA被封装在细胞外囊泡中，选择性转移至肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSC)[5] - 细胞外mtDNA通过激活PMN-MDSC中的cGAS-STING-NF-κB通路增强免疫抑制活性，其中STING-PERK通路进一步强化NF-κB信号传导[5][10] - 该机制在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间普遍存在，通过TLR9/cGAS/NLRP3等模式识别受体引发炎症反应[2] 癌症治疗应用价值 - 药理学抑制VDAC可降低细胞外mtDNA水平，逆转PMN-MDSC驱动的免疫抑制[6] - 在前列腺癌小鼠模型中，阻断mtDNA释放显著提高化疗效果[6][9] - 该发现为通过靶向线粒体DNA释放来重编程免疫抑制性肿瘤微环境提供了新治疗策略[10]