文章核心观点 - 肥胖通过重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，导致NLRP3炎症小体过度激活和炎症失控，从而加速2型糖尿病、脂肪肝等慢性疾病进展[3] - 研究发现dNTP水解酶SAMHD1是抑制NLRP3炎症小体激活的关键内在因子，其功能在肥胖状态下因磷酸化修饰而受损[3][14] - 靶向阻断dNTP向线粒体的转运，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活，为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的潜在策略[4][16][18] 肥胖与慢性炎症的关联 - 肥胖已成为全球重大公共卫生危机，与2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、心血管疾病、神经退行性疾病及癌症等多种慢性疾病密切相关[3][6] - 肥胖的一个显著特征是持续的低度炎症，这种状态会加剧相关疾病的发展，但其与免疫失调的确切分子机制此前尚不清楚[3][6][7] NLRP3炎症小体的作用机制 - NLRP3炎症小体是免疫系统的重要组件，主要存在于巨噬细胞中，作为细胞内部危险信号的“警报器”[9] - 当被激活时，NLRP3炎症小体会触发促炎细胞因子（如IL-1β）的产生，这些因子在肥胖状态下会破坏胰岛素信号，加剧脂肪和肝脏炎症[9] - 研究比较发现，肥胖者来源的巨噬细胞对NLRP3激活信号反应过度，产生的IL-1β远超正常水平，高脂饮食喂养的小鼠也表现出相同现象[9] 线粒体DNA的核心作用 - 线粒体DNA是炎症的“点火器”，当线粒体受损时，氧化的线粒体DNA会释放到细胞质中，从而激活NLRP3炎症小体[11] - 肥胖者的免疫细胞中线粒体DNA数量明显增加，且新合成的线粒体DNA更容易被氧化，成为氧化线粒体DNA的主要来源[11] - 用药物清除线粒体DNA或抑制其与NLRP3的结合，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活现象[12] SAMHD1蛋白的功能与失调 - SAMHD1蛋白是一种高度保守的dNTP水解酶，负责维持细胞内核苷酸平衡，是防止炎症过度激活的关键“刹车”系统[14] - 肥胖会导致SAMHD1发生磷酸化修饰，使其功能受损，表现为肥胖者免疫细胞中SAMHD1磷酸化水平升高，而有功能活性的SAMHD1四聚体形成减少[14] - 敲除小鼠和斑马鱼的SAMHD1基因后，即使在没有肥胖的状态下，动物也表现出NLRP3炎症小体的过度激活和类似的炎症反应[14] 肥胖导致的代谢重编程 - 肥胖改变了免疫细胞的代谢规则，当SAMHD1功能受损后，细胞质中积累的dNTP可通过线粒体核苷酸转运蛋白进入线粒体，绕过了正常的CMPK2依赖的核苷酸补救途径[16] - 这条新路径为线粒体DNA合成提供了大量原料，驱动了不受控制的线粒体DNA合成，进而产生过量的氧化线粒体DNA，最终导致NLRP3炎症小体过度激活[16] - 研究证实，阻断dNTP进入线粒体，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活[16] 潜在的治疗策略与临床前景 - 在SAMHD1功能缺失的小鼠模型中，高脂饮食会引发胰岛素抵抗、脂肪肝和肝纤维化等代谢异常，而通过药物阻断dNTP进入线粒体可有效缓解这些症状[18] - 在人类细胞中验证发现，来自肥胖者的免疫细胞同样存在dNTP积累和线粒体DNA合成增加的特点，通过基因编辑技术抑制核苷酸转运蛋白可恢复正常的炎症反应水平[18] - 这意味着靶向该通路的新型疗法可能有效缓解肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病，例如开发特异性阻断线粒体dNTP转运的小分子化合物[18]

程序性坏死机制研究 - 程序性坏死是一种促炎性、裂解性细胞死亡方式，由MLKL蛋白执行，RIPK3会使MLKL发生磷酸化并转移到质膜导致膜破裂[2] - 研究发现MLKL在诱导程序性坏死时通过释放线粒体DNA(mtDNA)激活cGAS-STING通路，导致干扰素β(Ifnb)表达上调，这一过程独立于细胞膜破裂[3][7] - 磷酸化的MLKL(pMLKL)会转移到线粒体并诱导微管依赖的线粒体DNA释放[7] 炎症性肠病治疗发现 - 在程序性坏死介导的炎症性肠病(IBD)小鼠模型中，STING抑制剂能加速肠道炎症消退[3][10] - 干扰cGAS-STING通路可减轻炎症并促进肠道恢复[7] - mtDNA-STING信号轴驱动程序性坏死相关的肠道炎症[8] 研究核心发现 - 程序性坏死过程中pMLKL会引发线粒体DNA(mtDNA)的释放[8] - 程序性坏死诱导mtDNA-cGAS-STING依赖的干扰素β(Ifnb)表达[8] - 微管的完整性对于mtDNA释放至细胞质是必需的[8] 研究意义 - 研究深化了对程序性坏死的理解[3][10] - 对IBD治疗具有积极意义[3][10] - 揭示了MLKL通过两种方式引发炎症：释放DAMP信号和导致线粒体DNA泄漏[7]

细胞衰老与线粒体DNA释放机制 - 细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，其特征包括抗凋亡能力和衰老相关分泌表型(SASP)，与年龄相关疾病和癌症发展密切相关[1] - 致癌压力、肿瘤抑制基因缺失、代谢改变及抗癌干预均可诱导正常细胞和癌细胞发生衰老，伴随线粒体功能/形态特异性变化[1] - 衰老细胞会主动将线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞外环境，该过程由电压依赖性阴离子通道(VDAC)介导[5][6] 线粒体DNA的免疫调控作用 - 释放的mtDNA被封装在细胞外囊泡中，选择性转移至肿瘤微环境中的多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSC)[5] - 细胞外mtDNA通过激活PMN-MDSC中的cGAS-STING-NF-κB通路增强免疫抑制活性，其中STING-PERK通路进一步强化NF-κB信号传导[5][10] - 该机制在组织损伤、炎症性疾病和癌症期间普遍存在，通过TLR9/cGAS/NLRP3等模式识别受体引发炎症反应[2] 癌症治疗应用价值 - 药理学抑制VDAC可降低细胞外mtDNA水平，逆转PMN-MDSC驱动的免疫抑制[6] - 在前列腺癌小鼠模型中，阻断mtDNA释放显著提高化疗效果[6][9] - 该发现为通过靶向线粒体DNA释放来重编程免疫抑制性肿瘤微环境提供了新治疗策略[10]