研究核心发现 - 研究发现癌细胞在铁死亡过程中会释放GPX4蛋白，该蛋白作为免疫抑制性危险信号，通过与树突状细胞表面的ZP3受体结合，激活cAMP-PRKA信号级联，抑制树突状细胞的糖酵解、成熟与活化，最终导致T细胞启动缺陷，从而揭示了肿瘤免疫逃逸的一个新机制[2][3] - 破坏GPX4与ZP3的相互作用，可以恢复树突状细胞的代谢活性并增强抗肿瘤免疫，在临床前模型中，阻断该通路可改善癌症免疫监视，并与化疗、免疫化疗或放疗联用时增强细胞毒性T细胞反应[3] - 临床数据显示，ZP3高表达预示多种实体瘤患者预后不良，而循环系统中GPX4水平升高及树突状细胞中ZP3表达增加与一线疗法耐药性相关，这为开发新的癌症免疫疗法提供了潜力靶点（GPX4-ZP3信号轴）[3] 作用机制解析 - GPX4蛋白在细胞内起抗氧化保护作用，但在细胞发生铁死亡时被释放到细胞外，转变为免疫抑制信号，其释放是铁死亡特有的现象[6][8] - 研究意外发现，主要在卵子中表达的ZP3蛋白，在树突状细胞表面充当GPX4的受体，两者结合后启动细胞内反应，抑制树突状细胞的能量代谢和活化能力[9][10] - GPX4-ZP3信号通路通过降低树突状细胞的糖酵解活性和乳酸产生，影响其能量供应，导致细胞成熟受阻、表面标志物表达下降，从而削弱其激活T细胞的能力，在动物实验中阻断此通路能显著增强T细胞的肿瘤杀伤作用[11][13][14] 临床意义与转化潜力 - 患者样本分析显示，血清中GPX4水平越高，治疗效果越差，并且在9种不同类型的癌症中，ZP3高表达均与患者预后不良相关[16] - 在多种临床前模型中，使用抗体阻断GPX4-ZP3相互作用，能够显著增强化疗、放疗和免疫治疗的效果，为克服肿瘤耐药性提供了新思路[16] - 该发现为临床治疗提供了新靶点，针对GPX4-ZP3通路的治疗策略可能帮助对现有免疫治疗（如免疫检查点阻断疗法）不响应的患者，未来或可通过检测患者GPX4和ZP3水平实现更个性化的癌症免疫治疗[3][18][19]