研究核心发现 - 中国科学院研究团队建立了一种名为CLIM-TIME的新型技术平台，以小鼠为模型，揭示了肿瘤遗传突变通过改造微环境导致免疫治疗耐药的基本规律 [1] - 研究首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动-微环境结构-免疫治疗效果”之间的因果联系 [1] 肿瘤微环境与免疫治疗耐药机制 - 研究团队初步分析了391种常见抑癌基因形成的转移瘤微环境如何影响免疫治疗，并将这些微环境分为七大类 [1] - 团队对其中一类富含胶原蛋白的微环境进行了深入研究，发现其中的肿瘤细胞像蜘蛛一样织网，不仅提供自身支撑，还“猎捕”了更多免疫细胞，形成致密屏障 [1] - 该致密屏障使得免疫治疗的关键效应细胞T细胞难以攻破，从而影响了治疗效果 [1] 研究现状与意义 - 相关研究成果已于北京时间12日在线发表于国际顶级学术期刊《细胞》 [1] - 近年来的研究发现，肿瘤微环境的特征和类型与免疫治疗的效果密切相关 [1] - 目前相关研究基于动物模型，临床场景更为复杂，需开展更多安全性及疗效的评价 [1]

研究背景与核心问题 - 肿瘤微环境在转移过程中形成，与免疫治疗效果密切相关，肿瘤可通过遗传突变改造微环境并形成免疫“屏障”，导致免疫治疗受限 [1] - 一个经典悖论是：为何实体瘤中的T细胞（人体内的“特种部队”）不能有效阻止肿瘤生长 [1] - 肿瘤转移是造成癌症患者死亡的最主要原因，转移过程中形成的微环境是肿瘤赖以生存的“生态系统” [2] 研究发现与机制揭示 - 研究团队建立新型技术平台，揭示了免疫细胞的空间分布，将391种常见抑癌基因驱动形成的转移微环境划分为7种类型 [2] - 在不同转移微环境中，肿瘤对免疫药物表现出“敏感”或“反应迟钝”的迥异表现 [2] - 对免疫药物“无动于衷”的肿瘤转移微环境中，胶原蛋白的沉积显著增加，该过程被比喻为“蜘蛛结网”，保护肿瘤的同时使T细胞成为“猎物”，从而削弱其战斗力 [2] - 研究揭示了肿瘤如何通过遗传突变改造微环境进而导致免疫治疗耐药的基本规律 [1] 潜在治疗靶点与策略 - 研究锁定了一个关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2，抑制它可显著减少肿瘤中的胶原沉积 [3] - 抑制该关键分子能使被阻挡的T细胞突破“屏障”，进入肿瘤内部执行任务，此策略在多种小鼠以及肺转移肿瘤动物模型中都增强了免疫治疗的抗肿瘤效果 [3] - 该研究成功识别了可显著提升T细胞“战斗力”的靶点 [1] - 新发现的肿瘤微环境重塑分子有望为解决免疫治疗耐药难题提供新策略 [3] 预测模型与技术平台 - 团队利用AI算法找到了肿瘤微环境免疫状态的因果基因，构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型 [3][1] - 该研究为解析肿瘤转移免疫治疗耐药提供了技术平台 [3] - 相关研究论文于2026年2月12日在线发表于国际学术期刊《细胞》 [1]

研究核心发现 - 中国医学专家团队最新研究首次揭示，肿瘤中的感觉神经是导致部分三阴性乳腺癌患者免疫治疗在短期内耐药的“元凶” [1] - 研究基于动物模型发现，一种用于治疗偏头痛的药物可用于增敏免疫治疗，为破解三阴性乳腺癌免疫治疗耐药提供了新方案 [2] - 研究成果由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授领衔团队联合复旦大学脑科学转化研究院倪金飞教授团队完成，并在知名期刊《细胞》(Cell)在线发表 [2] 耐药机制解析 - 既往研究多局限于肿瘤细胞或免疫细胞层面，而该研究从癌症神经科学新维度，关注侵犯肿瘤组织的周围神经系统 [2] - 大样本数据分析证实，病理切片中“周围神经侵犯”现象是预判患者预后不佳、免疫治疗效果差的重要“信号标识” [2] - 研究发现三阴性乳腺癌肿瘤内部主导神经为传导触觉、痛觉的感觉神经，这类感觉神经丰富的肿瘤会呈现“免疫排斥”状态，致使免疫细胞难以穿透肿瘤核心区域 [2] - 当感觉神经活跃时，肿瘤内部会形成一层致密的基质屏障，如同“隔离屏障”阻挡免疫细胞进入 [2] - 通过药物抑制感觉神经后，肿瘤内部的“隔离屏障”作用明显弱化，免疫细胞得以顺利进入并杀灭肿瘤细胞，肿瘤生长速度随之减缓 [2] 临床意义与前景 - 研究采用的关键神经信号抑制剂是国内外广泛用于偏头痛治疗的药物，体现了“老药新用”的创新模式 [2] - “老药新用”模式有望缩短临床转化周期，让科研成果快速落地造福患者 [4] - 研究开创性引入癌症神经科学研究维度，提示未来抗癌治疗需将“神经–肿瘤–免疫”作为整体系统考量，为乳腺癌精准治疗开辟新方向 [4]

研究背景与核心问题 - 癌症免疫治疗虽带来革命性突破，但大部分患者仍面临肿瘤复发的困境，其机制尚不完全清楚[1] - 肿瘤起始干细胞被认为是引发肿瘤复发的关键细胞群体，但其在免疫微环境调控中的作用知之甚少[1] - 肿瘤相关中性粒细胞作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[1] 最新研究发布 - 2025年12月4日，芝加哥大学缪煜轩团队在Cancer Cell期刊发表研究，阐明了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，以塑造保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使复发[2] - 该研究还表明，靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴可作为预防免疫治疗耐药和肿瘤复发的新型联合治疗策略[2] 肿瘤微环境与治疗挑战 - 实体瘤是复杂的生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[4] - 尽管免疫检查点阻断疗法在多种癌症治疗中取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境之间相互作用缺乏全面理解，大多数免疫疗法的效果并不持久，许多患者最终仍会复发[4] - 肿瘤起始干细胞具有强烈干细胞特征，能够驱动肿瘤发生、对疗法产生抗性，并能在免疫治疗引发的强烈抗肿瘤免疫反应中存活下来，但其特有的免疫抵抗机制尚不清楚[5] 中性粒细胞功能的重新认识 - 肿瘤微环境中的中性粒细胞功能长期被认为具有免疫抑制作用，被称为多形核髓源性抑制细胞[6] - 该研究证明，抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素反应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[6] - 相比之下，位于肿瘤间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[6] 核心机制发现 - 在肿瘤间质交界处发现了一群SOX2高表达的肿瘤起始干细胞，它们上调脂肪酸去饱和酶-1的表达以生成花生四烯酸，这是维持中性粒细胞免疫抑制功能的关键[7] - 该肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的前列腺素E2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止TAN中由干扰素诱导的抗肿瘤功能[7] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[7] - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[8] - 干扰素将基质中的大多数TAN重编程，以恢复其抗肿瘤活性[12] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤间质界面处TAN的干扰素响应[12] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制TAN的干扰素响应[12] 研究总结 - 该研究探究了有效的免疫疗法如何影响肿瘤相关中性粒细胞的可塑性，揭示了肿瘤起始干细胞如何逃逸TAN介导的抗肿瘤免疫，使自身在癌症免疫治疗中存活下来，从而促使免疫治疗后的癌症复发[10]