文章核心观点 - 癌症是一种全身性疾病，其难治的关键在于肿瘤能够协同演化并劫持人体的神经系统、免疫系统和代谢系统，在肿瘤微环境（TME）和肿瘤宏环境（TMaE）两个层面为自己创造有利的生存与发展条件[6] - 未来的抗癌策略需要超越对局部肿瘤的打击，转向多管齐下的“系统复位”疗法，即神经免疫代谢疗法，在攻击肿瘤的同时修复被劫持的全身系统网络[25][26] 肿瘤微环境（TME）内的神经免疫代谢作用 - **交感神经扮演“加速器”角色**：交感神经释放的去甲肾上腺素能促进肿瘤血管的糖酵解和新生，为肿瘤输送更多养分；同时通过β受体信号抑制具有杀伤功能的CD8+ T细胞，并促进具有免疫抑制功能的调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞，营造免疫抑制微环境[9] - **感觉神经（特别是痛觉神经）扮演“双面间谍”角色**：肿瘤在营养匮乏时会刺激感觉神经释放CGRP多肽，该物质能诱导癌细胞启动自我保护程序（自噬），帮助其在饥饿中存活，并同样会抑制CD8+ T细胞，帮助肿瘤实现免疫逃逸[10] - **副交感神经是“神秘力量”**：其作用复杂矛盾，既有研究显示促癌也有证据表明可能抗癌，其释放的乙酰胆碱能影响免疫细胞功能，是肿瘤微环境中不可忽视的调控因子[12] - **癌症疼痛与不良预后相关**：痛觉神经的活跃可能是肿瘤在主动压制免疫、疯狂求生的信号[11] 肿瘤宏环境（TMaE）内的神经免疫代谢作用 - **癌症恶病质是“中枢策划”的全身消耗**：许多晚期患者出现的严重消瘦、乏力（恶病质），是肿瘤通过分泌GDF15等因子作用于脑干特定区域强行抑制食欲，并引发脑部炎症，通过“迷走神经-肝脏轴”扰乱全身代谢所导致[20] - **肿瘤可远程劫持大脑“免疫总开关”**：大脑深处的下丘脑是神经内分泌和免疫调节的高级中枢，肿瘤可以通过释放信号分子，远程激活或抑制下丘脑中不同的神经元，从而抑制全身抗肿瘤免疫[21][22] - **癌细胞利用脑-体相互作用**：在TMaE尺度上，癌细胞能重编程全身代谢和免疫反应，创造有利于肿瘤进展的条件，外周神经系统（PNS）可作为肿瘤与远端器官之间长距离通信的通道[4] 未来的神经免疫代谢疗法方向 - **老药新用**：使用β受体阻滞剂（如普萘洛尔）阻断促癌的交感神经信号，并与免疫疗法联用以解除免疫抑制；使用CGRP受体拮抗剂（偏头痛新药）阻断痛觉神经的促癌信号，在缓解癌痛的同时直接抑制肿瘤[26] - **精准神经调控**：通过手术或射频选择性切除支配肿瘤的神经，或利用化遗传学、光遗传学技术精确调控特定神经回路，是未来极具潜力的方向[26] - **系统整合治疗**：未来的抗癌策略必须是多管齐下的，将“肿瘤-宿主”作为一个整体生态系统来干预，既要打击肿瘤本身，也要修复被劫持的神经免疫代谢网络[25][26]

研究核心发现 - 中国科学院研究团队建立了一种名为CLIM-TIME的新型技术平台，以小鼠为模型，揭示了肿瘤遗传突变通过改造微环境导致免疫治疗耐药的基本规律 [1] - 研究首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动-微环境结构-免疫治疗效果”之间的因果联系 [1] 肿瘤微环境与免疫治疗耐药机制 - 研究团队初步分析了391种常见抑癌基因形成的转移瘤微环境如何影响免疫治疗，并将这些微环境分为七大类 [1] - 团队对其中一类富含胶原蛋白的微环境进行了深入研究，发现其中的肿瘤细胞像蜘蛛一样织网，不仅提供自身支撑，还“猎捕”了更多免疫细胞，形成致密屏障 [1] - 该致密屏障使得免疫治疗的关键效应细胞T细胞难以攻破，从而影响了治疗效果 [1] 研究现状与意义 - 相关研究成果已于北京时间12日在线发表于国际顶级学术期刊《细胞》 [1] - 近年来的研究发现，肿瘤微环境的特征和类型与免疫治疗的效果密切相关 [1] - 目前相关研究基于动物模型，临床场景更为复杂，需开展更多安全性及疗效的评价 [1]

研究背景与核心问题 - 肿瘤微环境在转移过程中形成，与免疫治疗效果密切相关，肿瘤可通过遗传突变改造微环境并形成免疫“屏障”，导致免疫治疗受限 [1] - 一个经典悖论是：为何实体瘤中的T细胞（人体内的“特种部队”）不能有效阻止肿瘤生长 [1] - 肿瘤转移是造成癌症患者死亡的最主要原因，转移过程中形成的微环境是肿瘤赖以生存的“生态系统” [2] 研究发现与机制揭示 - 研究团队建立新型技术平台，揭示了免疫细胞的空间分布，将391种常见抑癌基因驱动形成的转移微环境划分为7种类型 [2] - 在不同转移微环境中，肿瘤对免疫药物表现出“敏感”或“反应迟钝”的迥异表现 [2] - 对免疫药物“无动于衷”的肿瘤转移微环境中，胶原蛋白的沉积显著增加，该过程被比喻为“蜘蛛结网”，保护肿瘤的同时使T细胞成为“猎物”，从而削弱其战斗力 [2] - 研究揭示了肿瘤如何通过遗传突变改造微环境进而导致免疫治疗耐药的基本规律 [1] 潜在治疗靶点与策略 - 研究锁定了一个关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2，抑制它可显著减少肿瘤中的胶原沉积 [3] - 抑制该关键分子能使被阻挡的T细胞突破“屏障”，进入肿瘤内部执行任务，此策略在多种小鼠以及肺转移肿瘤动物模型中都增强了免疫治疗的抗肿瘤效果 [3] - 该研究成功识别了可显著提升T细胞“战斗力”的靶点 [1] - 新发现的肿瘤微环境重塑分子有望为解决免疫治疗耐药难题提供新策略 [3] 预测模型与技术平台 - 团队利用AI算法找到了肿瘤微环境免疫状态的因果基因，构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型 [3][1] - 该研究为解析肿瘤转移免疫治疗耐药提供了技术平台 [3] - 相关研究论文于2026年2月12日在线发表于国际学术期刊《细胞》 [1]

研究背景与意义 - 肿瘤微环境是有效免疫治疗的主要障碍，但目前缺乏高通量方法剖析其空间复杂性及免疫调节剂[2] 研究平台与方法 - 研究团队开发了一种名为CLIM-TIME的新型肿瘤微环境空间扰动筛选平台[3] - 该平台整合了CRISPR筛选、激光显微切割、转录组学、去卷积分析及免疫荧光检测，实现对转移肿瘤微环境的系统性空间解析[3][5] 核心研究发现 - CLIM-TIME平台能够绘制肿瘤抑制基因缺失如何重塑肿瘤微环境并调控免疫反应的空间分辨图谱[6] - 利用该平台确定了七种不同的肿瘤微环境亚型，并将其与免疫状态相关联[6][7] - 研究发现DNA修复和多梳抑制复合物肿瘤抑制基因的缺失与对T细胞疗法敏感的免疫浸润型肿瘤微环境有关[6] - 研究发现Hippo信号通路中肿瘤抑制基因的敲除会促进富含髓系细胞但排斥T细胞的肿瘤微环境形成，并提高细胞外基质水平，从而促进免疫逃逸和治疗抵抗[6][7] 潜在治疗靶点与应用 - 研究鉴定出重塑转移灶微环境以提升T细胞浸润及治疗疗效的关键靶点[3] - 针对细胞外基质交联酶LOXL2进行靶向治疗，能够有效重塑转移性肿瘤微环境，增强T细胞浸润，提高多种癌症肺转移的治疗效果[6][7]

文章核心观点 - 芝加哥大学缪煜轩团队的研究揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，从而塑造保护性微环境，导致癌症免疫治疗后复发，并提出了靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴作为潜在的新型联合治疗策略[4][9][12] 肿瘤微环境与免疫治疗挑战 - 大多数实体瘤是复杂生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[2] - 尽管免疫检查点阻断疗法取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境相互作用的了解不足，大多数免疫疗法效果不持久，许多患者最终会复发[2] - 一个关键问题是癌症免疫治疗引发的肿瘤微环境的动态时空重组如何被癌细胞克服，从而导致肿瘤复发[3] 肿瘤起始干细胞的核心作用机制 - 位于肿瘤-间质界面的一组SOX2高表达的肿瘤起始干细胞通过上调脂肪酸去饱和酶-1以产生花生四烯酸[8] - 肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的PGE2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止中性粒细胞发挥干扰素诱导的抗肿瘤功能[9] - 肿瘤起始干细胞通过微调中性粒细胞的可塑性，塑造了中性粒细胞的异质性，并构建了一个保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使癌症复发[9] 中性粒细胞的可塑性与异质性 - 肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[7] - 抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素响应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[8] - 位于肿瘤-间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[8] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[9] 研究的核心发现总结 - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[10] - 干扰素将基质中的大多数肿瘤相关中性粒细胞重编程，以恢复其抗肿瘤活性[10] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤-间质界面处肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10]

胶质母细胞瘤疾病现状与未满足的临床需求 - 胶质母细胞瘤是成年人中最常见、最具侵袭性的恶性脑肿瘤，患者在确诊后通常只能存活12-18个月 [3] - 尽管经过几十年研究，该疾病尚无治愈方法，已批准的治疗方法在延长预期寿命方面效果有限 [3] 肿瘤微环境与关键代谢机制 - 胶质母细胞瘤的肿瘤微环境复杂，以胶质母细胞瘤干细胞为主，并有肿瘤相关巨噬细胞浸润，且存在异常的代谢途径 [3] - 乳酸是一种关键的糖酵解代谢物，可促进肿瘤进展，但其在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的转运和乳酸化修饰作用机制此前仍不清楚 [3] 最新研究发现的核心机制 - 研究发现，乳酸通过MCT4-MCT1从肿瘤相关巨噬细胞转运至胶质母细胞瘤干细胞 [7] - 肿瘤相关巨噬细胞提供的乳酸促进胶质母细胞瘤干细胞的增殖，并诱导非同源末端连接蛋白KU70在赖氨酸317位点发生乳酸化修饰 [7] - KU70的乳酸化修饰会抑制cGAS-STING信号转导并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境 [7] 潜在的治疗策略与协同效应 - 抑制巨噬细胞来源的乳酸转运，可恢复cGAS-STING信号转导，并增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫 [4] - 在免疫功能正常的异种移植模型中，抑制乳酸转运或靶向KU70的乳酸化修饰，与免疫检查点阻断疗法相结合，显示出协同的治疗益处 [7] 研究的学术价值与产业意义 - 该研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞产生的乳酸和乳酸化修饰是维持胶质母细胞瘤免疫抑制性肿瘤微环境的关键调控因子 [9] - 这一发现为胶质母细胞瘤的联合治疗开辟了新途径 [9]

文章核心观点 - 一项发表在《自然·医学》的1/2期临床试验（TACTOPS试验）结果显示，一种新型的自体多抗原靶向（mTAA）T细胞疗法，在治疗胰腺导管腺癌（PDAC）时显示出良好的安全性、可行性以及初步的临床疗效[2][3][8] 临床试验设计与方法 - 该疗法旨在应对PDAC的肿瘤异质性和免疫逃逸，使用体外扩增、经TH1极化的多克隆T细胞，靶向PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin这五种肿瘤相关抗原[6] - 这是一项三臂、非随机的1/2期试验，共入组56名参与者，其中37人接受了治疗[7] - 患者分为三组：A组为对一线化疗有反应的晚期患者（n=13），B组为对一线化疗耐药的晚期患者（n=12），C组为可切除疾病患者（n=12）[7] - 治疗方案为每月输注一次非工程化的自体T细胞产品，剂量为1×10⁷个细胞/平方米，计划最多输注6次[7] - 主要终点是完成6次输注的安全性和可行性，探索性终点包括疗效、细胞持久性及免疫反应[7] 临床试验结果 - **安全性**：在37名接受输注的患者中，仅出现1例与治疗相关的严重不良事件，表明该疗法耐受性极佳[8] - **疗效（晚期患者）**： - A组（化疗有反应者）的疾病控制率（DCR）为84.6%[8] - B组（化疗耐药者）的疾病控制率（DCR）为25%[8] - **疗效（可切除患者）**： - C组中9名接受手术切除的患者，有2名在长达66个月的随访后仍保持无病状态[8] - **细胞持久性与免疫反应**： - 输注的T细胞在治疗后12个月内持续存在[8] - 应答者体内的肿瘤定向T细胞水平高于无应答者[8] - 临床结局与靶向TAA的T细胞克隆的外周扩增以及治疗期间出现的抗原扩散相关[8] 研究结论与意义 - 该研究证明了为各阶段胰腺癌患者制备自体mTAA T细胞的可行性，并在所述剂量下输注6次是安全的[8] - 临床获益与mTAA靶向T细胞克隆的扩增及抗原扩散相关[8] - 将这种TAA T细胞作为单一疗法，或与其他免疫疗法及标准治疗相结合，值得进一步研究[8]

公司上市与核心产品地位 - 科望医药于2024年11月24日再次向港交所主板递交上市申请，独家保荐人为中信证券，此前曾于2024年6月递表[1] - 公司核心产品ES102是临床上先进的六价OX40激动剂，全球尚无OX40激动剂获批，仅有两种候选激动剂处于2期或以上临床开发阶段，ES102为其中之一[1][6] - ES102专用于治疗对免疫检查点抑制剂反应不佳的癌症患者，在临床试验中显示出可控的安全性和抗肿瘤活性，包括与PD-1抗体联合用于对PD-1抑制剂耐药的NSCLC和ESCC患者[6] 产品管线与临床进展 - 公司拥有差异化的创新管线，除核心产品ES102外，研发管线还包括五个主要资产，其中三个处于临床阶段，即ES014、ES104和ES009[7] - 公司已完成ES102两项针对晚期实体瘤患者的1期临床试验，并于2025年4月在中国启动ES102与特瑞普利单抗联合治疗晚期NSCLC患者的2期临床试验，并对首例患者给药[7] - ES102于2018年从Inhibrx授权引进，可共同刺激和激活T细胞，并逆转Treg细胞诱导的免疫抑制[6][7] 技术平台与战略合作 - 公司建立了综合药物开发引擎，配备涵盖从药物发现到临床开发整个周期的专有技术，拥有多个专有抗体发现平台，包括BiME、Acebody和ElpiSource[8] - 2025年8月，公司与荷兰AI驱动的药物发现公司Partex N.V.达成战略合作，共同开发用于设计新治疗性抗体的ELPITEX平台[8] - 公司与安斯泰来就BiME平台衍生的新型双特异性巨噬细胞衔接器项目开展合作，若安斯泰来行使其选择权，公司有资格获得超过17亿美元的里程碑付款[9] 财务状况 - 2024年，公司自与安斯泰来的合作、选择权及许可协议产生收入人民币1.07亿元[10] - 截至2024年12月31日止年度，公司研发成本为人民币1.17092亿元，行政开支为人民币5927.5万元，年内亏损为人民币8799.7万元[10] - 截至2025年9月30日止九个月，公司研发成本为人民币7751.3万元，行政开支为人民币2885.3万元，期内亏损为人民币1.04867亿元[10]

研究核心发现 - 肿瘤浸润细菌具核梭杆菌破坏癌症上皮细胞间相互作用并诱导细胞周期停滞，从而赋予癌细胞对化疗药物5-氟尿嘧啶的耐药性[3] - 研究将肿瘤内细胞外细菌与癌细胞的静止状态和化疗耐药性联系起来，突显了微生物与肿瘤相互作用是治疗的潜在靶点[10] 细菌在肿瘤微环境中的作用机制 - 包括梭杆菌在内的细胞外细菌主要存在于结直肠癌和口腔癌肿瘤微环境的细胞外区域，这些区域细胞密度、转录活性和增殖能力均降低[6] - 具核梭杆菌会破坏上皮细胞间接触，导致细胞停滞于G0-G1期并抑制转录活性，这种状态重塑了肿瘤微环境[6] - 在细菌富集区域，细胞周期、转录和抗原呈递基因表达下调，与癌细胞静止状态及免疫逃避表型一致[6] 临床相关性验证 - 研究结果通过活细胞成像、空间分析、小鼠模型及一个包含52名患者的结直肠癌队列得到验证[6] - 在一个独立的直肠癌队列中，具核梭杆菌的高负荷与治疗响应降低相关[6] - 肿瘤内具核梭杆菌载量较高与治疗响应不佳有关[8]

研究背景与意义 - 癌症发展是多步骤过程，涉及癌细胞克服复制限制和逃避免疫系统破坏，同时非癌细胞被重编程以支持肿瘤生长[3] - 肿瘤发生器官的独特驻留细胞类型导致肿瘤微环境（TME）显著差异，影响分子亚型、侵袭能力和治疗反应[3] - 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）是探索肿瘤微环境多样性的强大工具[3] - 从泛癌角度探究TME成分动态变化和细胞间相互作用对阐明癌症发病机制至关重要[3] 研究数据与方法 - 研究集成公共数据集中36种癌症类型、746个样本的超过400万个单细胞数据，以及6种癌症类型62个样本的空间转录组学数据[4] - 数据涵盖癌旁正常组织、癌前病变组织、肿瘤组织和转移性肿瘤样本[5] - 建立系统描绘肿瘤微环境异质性的泛癌图谱TabulaTIME（http://wanglab-compbio.cn/TabulaTIME/）[5] - 对泛癌尺度TME内多个细胞谱系进行详细注释，分为杀伤型淋巴细胞、调控型淋巴细胞、B淋巴细胞、髓系细胞、成纤维细胞及内皮细胞六大主要谱系[5] 研究发现与成果 - 构建涵盖36种不同癌症类型的TME细胞综合图谱，定义六大主要细胞谱系和56种细胞亚型[7] - CTHRC1是细胞外基质相关癌症相关成纤维细胞（CAF）的标志物，在不同癌症类型中富集[9] - CTHRC1+ CAF位于恶性区域和正常区域之间的前沿，可能阻止免疫细胞浸润[9] - SLPI+ 巨噬细胞表现出促纤维化相关表型，并与CTHRC1+ CAF共定位形成独特空间生态型[9] - TabulaTIME可用于分析肿瘤生态型组成，并作为细胞类型注释的参考[9] 研究应用与价值 - 全面TME蓝图为理解肿瘤微环境复杂性、识别表型相关细胞类型提供宝贵路线图[7] - 研究为癌症治疗中靶向促纤维化生态型提供潜在治疗策略[9] - 识别在肿瘤发生和进展过程中起重要作用的细胞亚型，探讨其与预后的关系[5] - 对肿瘤特异细胞类型和多细胞互作进行深度分析[5]