编辑丨王多鱼 排版丨水成文 在这项最新研究中，研究团队发现，NK 细胞中 赖氨酸乳酸化 （Kla） 修饰 水平的升高伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD） 代谢受损、线粒体碎片化以及细 胞毒性作用降低。补充 烟酰胺核糖 （NR，NAD的前体） 和 和厚朴酚 （ honokiol ，一种 SIRT3 激活剂） 通过降低细胞内 Kla 水平增强了 NK 细胞的细胞毒性 杀伤作用。这一组合通过调节 Kla 对 蛋白激酶 ROCK1 的调控，从而抑制ROCK1 - DRP1 信号通路，防止线粒体碎裂，从而恢复 NK 细胞在体内和体外的抗白 血病活性。 自然杀伤细胞 （NK 细胞） 功能障碍，可能与肿瘤微环境中肿瘤来源的 乳酸 有关。乳酸诱导的 赖氨酸乳酸化 （Kla） 修饰 是一种蛋白质翻译后修饰，旨在增强 NK 细胞对 Kla 抵抗性的策略，可能会提高 NK 细胞的毒性杀伤作用。 2025 年 6 月 1 0 日，中国科学技术大学生命科学与医学部、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室 王毅 课题组 、 魏海明 课题组及复旦大学人类表型组研究院 丁琛 课题组合作，在 Nature 子刊 Nature Immunology ...

肿瘤微环境与系统免疫研究 - 破译肿瘤微环境和系统免疫宏观环境的相互作用对开发更有效的癌症诊断和治疗策略至关重要[2] GLI共培养模型开发 - 研究团队开发了一种新型类器官共培养模型——凝胶-液体界面(GLI)共培养模型[3] - 该模型通过肺癌类器官(LCO)与配对外周血单个核细胞(PBMC)共培养，增强了免疫细胞与肿瘤类器官之间的相互作用[4] - GLI模型能更优化地模拟体内系统性抗肿瘤免疫反应[4] 模型验证与应用 - 通过肺癌患者队列验证，GLI模型在抗PD-1(αPD1)治疗下的响应能精确反映患者免疫治疗结果[5] - 研究通过功能多组学分析，在GLI模型中剖析了PBMC来源T细胞介导的各种肿瘤免疫过程[6] - 发现具有效应记忆样表型(GNLY+CD44+CD9+)的循环肿瘤反应性T细胞可作为免疫治疗效果潜在指标[6] 核心研究发现 - GLI共培养模型能反映肺癌患者的免疫治疗结局[7] - 模型揭示了免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后外周T细胞的浸润和活化情况[7] - PBMC来源的T细胞在ICI作用下转变为具有更高细胞毒性的肿瘤反应性T细胞[7] 研究意义 - GLI共培养模型可用于开发精准免疫疗法的诊断策略[9] - 该模型有助于理解免疫治疗的潜在机制[9]

研究核心突破 - 提出"跨组织细胞模块"(Cellular Module, CM)概念，通过CoVarNet计算框架识别出12个具有独特细胞组成和组织分布的功能模块 [8][9][10] - 构建迄今最完整的人体跨组织单细胞图谱，整合35种组织706份健康样本数据，覆盖229万个细胞及76种细胞亚型 [8][12] - 首次系统性揭示多细胞协同在组织层面的空间动态特征，如肠道中CM05(诱导模块)与CM02/CM03(效应模块)的功能分工 [14] 细胞模块功能分类 - **免疫架构模块**：CM04/06/09主导免疫细胞生产与储存，富集于骨髓、胸腺等淋巴器官 [10][13] - **屏障组织模块**：CM02/03/05分布于胃肠/泌尿黏膜，CM08富集于皮肤/口腔等屏障组织 [10][13] - **基质-免疫模块**：CM07/12特异性存在于生殖系统，CM01(含巨噬细胞/成纤维细胞)在所有人体系统广泛分布 [10][13] - **代谢与血管模块**：CM10(血管单元)含周细胞/内皮细胞，CM11在肺/肝等代谢器官活跃 [10][13] 临床关联发现 - 脾脏免疫模块CM05/06呈现年龄相关性动态变化，CM05随年龄增长而增加，CM06则减少 [14] - 乳腺模块CM12活性降低与绝经状态显著相关，可作为更年期进展的生物标志物 [14] - 癌症微环境中观察到细胞模块双重重塑：健康组织特异性模块瓦解，肿瘤相关模块cCM02崛起 [15] 技术方法论 - 开发CoVarNet计算框架，将多细胞协同转化为共现细胞网络进行量化分析 [9] - 结合空间转录组学验证模块功能，如派氏结中CM05的黏膜免疫诱导作用 [14] - 泛癌分析涵盖29种癌症类型1062个样本，鉴定出15种癌症相关细胞亚群 [15]

公司上市动态 - 科望医药更新招股书，冲击港交所主板上市，独家保荐人为中信证券 [1] - 公司曾于2021年谋求美股上市，后于2024年6月转战港交所，此次为第二次向港交所递表 [1] - 公司成立于2017年，经历多轮融资后估值达到6亿美元，吸引礼来、高瓴、腾讯、鼎晖等知名资本 [1] - 礼来亚洲合伙人施毅博士通过LAVUSD持有公司22.93%股份，创始人纪晓辉曾担任礼来亚洲基金风险合伙人 [1] 业务模式与研发策略 - 公司聚焦肿瘤微环境（TME）研究，打造以髓系细胞为基础的癌症和自身免疫性疾病免疫疗法产品 [2] - 采用"自研+引进"产品策略，当前研发管线已披露6个主要产品，4项进入临床阶段 [4] - 核心产品ES102为六价OX40激动剂，在临床试验中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性 [5] - 公司计划优先开发ES102联合疗法市场，以更好利用资源 [6] 核心产品进展 - ES102在中国进行的1期临床试验已完成，2期临床试验正在招募患者，拟于2026年下半年启动3期临床试验 [7] - ES014为全球首个针对CD39/TGFβ靶点的双特异性抗体，已获FDA和国家药监局IND批准开展1期临床试验 [10] - ES009为抗LILRB2单克隆抗体，已在澳大利亚开始1期试验 [11] - ES104为VEGF/DLL4双特异性抗体，已完成中国1期试验，计划推进临床开发及商业化 [11] 行业前景与竞争格局 - 中国首个OX40激动剂预计2029年获批，2035年市场规模达165亿元，复合年增长率99.6% [6] - 全球仅两种OX40激动剂处于2期或以上阶段临床开发，ES102是其中之一 [6] - OX40激动剂研发频现失败案例，辉瑞、罗氏、GSK等公司已终止相关产品研发 [8] - ES102在1期临床试验中完全缓解率3.7%，部分缓解率7.4%，与已终止产品相比无明显优势 [8] 财务状况与资金压力 - 截至2024年末，公司现金及现金等价物仅3281.9万元，当年研发支出1.17亿元 [12] - 2024年通过与安斯泰来合作获得1.07亿元收入，但仍难以覆盖整体运营成本 [12] - 2022年至2024年，公司亏损额分别为7.71亿元、8.53亿元及0.88亿元，三年合计亏损17.12亿元 [12] - 公司无产品进入三期临床，未来4到5年内仍将处于非盈利状态 [11][12]

肺癌早期诊断与治疗研究 - 肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，主要由于晚期诊断导致治愈率低，早期诊断和干预至关重要，低剂量螺旋CT引导筛查显著降低肺癌相关死亡率 [1] - 肺腺癌（LUAD）是肺癌最常见亚型，其前体病变非典型腺样增生（AAH）可进展为原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC），但前体病变标本稀缺阻碍分子机制研究 [1] 肺腺癌前体病变分子特征 - 研究团队整合空间蛋白组、转录组和单细胞组学数据，分析114例人类和589例小鼠肺腺癌样本，首次在癌前阶段髓系免疫细胞中发现免疫检查点TIM-3高度表达 [2] - 随着AAH向MIA、IAC发展，基因组和甲基化复杂性逐渐增加，晚期病变中免疫谱系活跃度降低且调控更严格，提示肿瘤进展中存在"免疫编辑"现象 [4] - 肿瘤微环境（TME）在癌症进化中起关键作用，但此前研究缺乏空间信息或分辨率低，难以精准定位TME亚群对早期肺腺癌的影响 [5] TIM-3在癌前免疫调控中的作用 - 研究发现肺腺癌从癌前向浸润性癌转变过程中，巨噬细胞极化和T细胞功能动态变化，免疫应答从先天免疫主导转向适应性免疫主导 [6] - 癌前阶段调控模块富集与TIM-3相关特征，TIM-3在髓系细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）中显著高表达，可能与免疫调控机制密切相关 [6] - 小鼠模型验证显示TIM-3在癌前髓系细胞中表达上调，免疫调控分子Ceacam1可能通过与TIM-3结合促进免疫逃逸 [7] TIM-3阻断的潜在治疗价值 - 小鼠实验表明，癌前阶段首次可检测病变约在诱导后第4周，浸润性腺癌出现在第30周，仅在癌前阶段阻断TIM-3可显著抑制病变向癌转化 [8] - 抗TIM-3治疗减少促肿瘤M2型巨噬细胞比例，改善M2/M1比值，增强抗原呈递能力和免疫细胞杀伤效能，重塑髓系免疫环境 [8] - 这些发现为靶向癌前免疫抑制提供机制依据，奠定早期干预策略基础 [11]

融资动态 - 礼新医药完成3亿元C1轮融资 由中国生物制药领投 浦东创投 张江浩珩共同参与 老股东启明创投和上海生物医药基金跟投 [3] - 公司已启动C2轮融资 募集资金将主要用于加速临床阶段管线LM-302和LM-108的临床进度推进 并支持自主研发的抗体发现平台 下一代ADC技术平台及双抗技术平台 [3] 公司战略与管线进展 - 礼新医药聚焦肿瘤微环境 专注于开发肿瘤特异性靶向ADC和免疫调节大分子创新药物 已建立覆盖临床前至临床III期的差异化创新药管线 [3] - 公司计划加快推进LM-302和LM-108两个后期临床管线 争取早日实现产品上市 同时持续产出聚焦肿瘤免疫及肿瘤微环境领域的早期源头创新管线 [3][4] - 管线进展：LM-302（抗CLDN18 2 ADC）已在中国开展III期注册临床试验 LM-108（抗CCR8单抗）处于临床II期 LM-101 LM-305 LM-299及LM-24C5均处于临床I期 [4] 合作伙伴评价 - 中国生物制药董事会主席谢其润表示 礼新医药的差异化创新管线布局 GPCR多次跨膜蛋白抗体发现平台 双抗技术平台和ADC技术平台令人印象深刻 公司坚定看好其团队 产品管线和平台技术 [4] - 中国生物制药希望通过与礼新医药合作 进一步填补肿瘤领域临床空白 惠及患者 [4]