撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 衰老 会大大增加 癌症 患病风险，并对免疫系统的功能和构成产生深远影响，导致对慢性及急性感染的免疫反应受损，以及易患自身免疫疾病。 那么， 癌症本身会加速衰老吗？ 2025 年 8 月 21 日， 莫菲特癌症中心及研究所的研究人 员在 Cancer Cell 上发表了题为： Lymphoma accelerates T cell and tissue aging 的研究论文。 该研究在小鼠和人类中研究发现， 淋巴瘤会加速 T 细胞和组织衰老。 衰老导致的免疫系统变化众多，包括炎症细胞因子和趋化因子失衡 （炎症衰老） 以及分泌表型的变化、造血干细胞向单核细胞群生成的倾斜以及淋巴细胞群的减 少、巨噬细胞向促炎极化的转变，以及 NK 细胞和 CD8 + 和 CD4 + T 细胞数量的减少以及成熟度的改变，其中 CD8 + 和 CD4 + T 细胞向功能减弱或免疫抑制性 细胞 （例如 Treg） 转变。 与这些衰老变化相关的是，T 细胞表现出衰老标志物 （例如 KLRG1、细胞周期抑制剂 p16 INK4a / CDKN2A 以及某些促炎细胞因子） 表达增加 。最后，衰老的 T ...

肿瘤微环境与免疫治疗 - 肿瘤微环境中CD8+ T细胞被排斥和功能障碍是抗PD-1/PD-L1疗法的主要障碍之一[2] - 表达DNASE1L3的树突状细胞通过降解中性粒细胞外诱捕网(NET)促进CD8+ T细胞功能和抗PD-1/PD-L1治疗效果[3] DNASE1L3的作用机制 - 肿瘤浸润树突状细胞特异性表达的DNASE1L3与癌症患者抗PD-1/PD-L1治疗的良好预后呈正相关[5] - 树突状细胞中敲除DNASE1L3会加速肿瘤生长并降低抗PD-L1疗效，而注射DNASE1L3可促进CD8+ T细胞浸润并减少耗竭[5] - DNASE1L3+树突状细胞通过降解NET维持细胞毒性CD8+ T细胞枢纽，外源性补充DNASE1L3可增强抗PD-L1效果[5] 研究核心发现 - DNASE1L3+树突状细胞是预测癌症免疫治疗效果的关键生物标志物[5] - DNASE1L3缺失通过CD8+ T细胞功能障碍促进肿瘤生长[5] - DNASE1L3通过调控NET降解建立CD8+ T细胞空间分布[5] 临床意义 - 研究揭示了树突状细胞在调控肿瘤内CD8+ T细胞中的核心作用[8] - DNASE1L3被确定为改善抗PD-1/PD-L1疗法效果的新靶点[8]

肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的作用机制 - 肿瘤相关成纤维细胞(CAF)通过细胞外基质(ECM)重塑、旁分泌信号转导和免疫抑制支持肿瘤生长和转移 [2] - CAF通过直接抑制CD8+ T细胞或招募髓源性抑制细胞(MDSC)来抑制抗肿瘤免疫，从而限制免疫检查点阻断(ICB)的疗效 [2] - 目前缺乏靶向CAF的有效疗法 [3] NNMT在肿瘤微环境中的关键作用 - NNMT通过CAF招募MDSC进入肿瘤，促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成 [4] - NNMT在所有CAF亚型中均有表达，其诱导的H3K27me3低甲基化促使CAF分泌补体，进而招募MDSC [7] - NNMT是肿瘤微环境中免疫抑制性的关键调控因子 [11] NNMT抑制剂的开发与应用 - 研究团队开发了强效且特异性的NNMT抑制剂(NNMTi) [4] - 在免疫功能正常的小鼠中敲除Nnmt基因可增强CD8+ T细胞活化，抑制卵巢癌、乳腺癌及结肠癌模型中的肿瘤生长 [9] - NNMTi在多种小鼠肿瘤模型中减轻了肿瘤负荷和转移，并恢复免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效果 [9] - NNMT抑制剂是提高癌症免疫治疗效果的有前景的新靶点 [11]

肿瘤微环境中NK细胞功能障碍机制 - 肿瘤微环境中肿瘤来源的乳酸可能导致自然杀伤细胞（NK细胞）功能障碍，乳酸诱导的赖氨酸乳酸化（Kla）修饰抑制NK细胞抗肿瘤功能 [1] - 研究首次揭示乳酸通过NK细胞内乳酸化修饰抑制其抗肿瘤功能，为突破高乳酸屏障对NK细胞功能的限制提供新干预靶点 [1] NK细胞功能受损与恢复机制 - NK细胞中Kla修饰水平升高伴随烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代谢受损、线粒体碎片化及细胞毒性作用降低 [3] - 补充烟酰胺核糖（NR，NAD前体）和和厚朴酚（SIRT3激活剂）可降低细胞内Kla水平，增强NK细胞毒性杀伤作用 [3] - 上述组合通过调节Kla对蛋白激酶ROCK1的调控，抑制ROCK1-DRP1信号通路，防止线粒体碎裂，恢复NK细胞抗白血病活性 [3] 研究意义与作者信息 - 研究展示乳酸化如何损害NK细胞，并强调乳酸化是基于NK细胞的免疫疗法新靶点，可增强其对肿瘤微环境中乳酸的耐受性 [5] - 研究由中国科学技术大学王毅课题组、魏海明课题组及复旦大学丁琛课题组合作完成，发表于《Nature Immunology》 [1][5]

肿瘤微环境与系统免疫研究 - 破译肿瘤微环境和系统免疫宏观环境的相互作用对开发更有效的癌症诊断和治疗策略至关重要[2] GLI共培养模型开发 - 研究团队开发了一种新型类器官共培养模型——凝胶-液体界面(GLI)共培养模型[3] - 该模型通过肺癌类器官(LCO)与配对外周血单个核细胞(PBMC)共培养，增强了免疫细胞与肿瘤类器官之间的相互作用[4] - GLI模型能更优化地模拟体内系统性抗肿瘤免疫反应[4] 模型验证与应用 - 通过肺癌患者队列验证，GLI模型在抗PD-1(αPD1)治疗下的响应能精确反映患者免疫治疗结果[5] - 研究通过功能多组学分析，在GLI模型中剖析了PBMC来源T细胞介导的各种肿瘤免疫过程[6] - 发现具有效应记忆样表型(GNLY+CD44+CD9+)的循环肿瘤反应性T细胞可作为免疫治疗效果潜在指标[6] 核心研究发现 - GLI共培养模型能反映肺癌患者的免疫治疗结局[7] - 模型揭示了免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后外周T细胞的浸润和活化情况[7] - PBMC来源的T细胞在ICI作用下转变为具有更高细胞毒性的肿瘤反应性T细胞[7] 研究意义 - GLI共培养模型可用于开发精准免疫疗法的诊断策略[9] - 该模型有助于理解免疫治疗的潜在机制[9]

研究核心突破 - 提出"跨组织细胞模块"(Cellular Module, CM)概念，通过CoVarNet计算框架识别出12个具有独特细胞组成和组织分布的功能模块 [8][9][10] - 构建迄今最完整的人体跨组织单细胞图谱，整合35种组织706份健康样本数据，覆盖229万个细胞及76种细胞亚型 [8][12] - 首次系统性揭示多细胞协同在组织层面的空间动态特征，如肠道中CM05(诱导模块)与CM02/CM03(效应模块)的功能分工 [14] 细胞模块功能分类 - **免疫架构模块**：CM04/06/09主导免疫细胞生产与储存，富集于骨髓、胸腺等淋巴器官 [10][13] - **屏障组织模块**：CM02/03/05分布于胃肠/泌尿黏膜，CM08富集于皮肤/口腔等屏障组织 [10][13] - **基质-免疫模块**：CM07/12特异性存在于生殖系统，CM01(含巨噬细胞/成纤维细胞)在所有人体系统广泛分布 [10][13] - **代谢与血管模块**：CM10(血管单元)含周细胞/内皮细胞，CM11在肺/肝等代谢器官活跃 [10][13] 临床关联发现 - 脾脏免疫模块CM05/06呈现年龄相关性动态变化，CM05随年龄增长而增加，CM06则减少 [14] - 乳腺模块CM12活性降低与绝经状态显著相关，可作为更年期进展的生物标志物 [14] - 癌症微环境中观察到细胞模块双重重塑：健康组织特异性模块瓦解，肿瘤相关模块cCM02崛起 [15] 技术方法论 - 开发CoVarNet计算框架，将多细胞协同转化为共现细胞网络进行量化分析 [9] - 结合空间转录组学验证模块功能，如派氏结中CM05的黏膜免疫诱导作用 [14] - 泛癌分析涵盖29种癌症类型1062个样本，鉴定出15种癌症相关细胞亚群 [15]

肺癌早期诊断与治疗研究 - 肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，主要由于晚期诊断导致治愈率低，早期诊断和干预至关重要，低剂量螺旋CT引导筛查显著降低肺癌相关死亡率 [1] - 肺腺癌（LUAD）是肺癌最常见亚型，其前体病变非典型腺样增生（AAH）可进展为原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC），但前体病变标本稀缺阻碍分子机制研究 [1] 肺腺癌前体病变分子特征 - 研究团队整合空间蛋白组、转录组和单细胞组学数据，分析114例人类和589例小鼠肺腺癌样本，首次在癌前阶段髓系免疫细胞中发现免疫检查点TIM-3高度表达 [2] - 随着AAH向MIA、IAC发展，基因组和甲基化复杂性逐渐增加，晚期病变中免疫谱系活跃度降低且调控更严格，提示肿瘤进展中存在"免疫编辑"现象 [4] - 肿瘤微环境（TME）在癌症进化中起关键作用，但此前研究缺乏空间信息或分辨率低，难以精准定位TME亚群对早期肺腺癌的影响 [5] TIM-3在癌前免疫调控中的作用 - 研究发现肺腺癌从癌前向浸润性癌转变过程中，巨噬细胞极化和T细胞功能动态变化，免疫应答从先天免疫主导转向适应性免疫主导 [6] - 癌前阶段调控模块富集与TIM-3相关特征，TIM-3在髓系细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）中显著高表达，可能与免疫调控机制密切相关 [6] - 小鼠模型验证显示TIM-3在癌前髓系细胞中表达上调，免疫调控分子Ceacam1可能通过与TIM-3结合促进免疫逃逸 [7] TIM-3阻断的潜在治疗价值 - 小鼠实验表明，癌前阶段首次可检测病变约在诱导后第4周，浸润性腺癌出现在第30周，仅在癌前阶段阻断TIM-3可显著抑制病变向癌转化 [8] - 抗TIM-3治疗减少促肿瘤M2型巨噬细胞比例，改善M2/M1比值，增强抗原呈递能力和免疫细胞杀伤效能，重塑髓系免疫环境 [8] - 这些发现为靶向癌前免疫抑制提供机制依据，奠定早期干预策略基础 [11]

融资动态 - 礼新医药完成3亿元C1轮融资 由中国生物制药领投 浦东创投 张江浩珩共同参与 老股东启明创投和上海生物医药基金跟投 [3] - 公司已启动C2轮融资 募集资金将主要用于加速临床阶段管线LM-302和LM-108的临床进度推进 并支持自主研发的抗体发现平台 下一代ADC技术平台及双抗技术平台 [3] 公司战略与管线进展 - 礼新医药聚焦肿瘤微环境 专注于开发肿瘤特异性靶向ADC和免疫调节大分子创新药物 已建立覆盖临床前至临床III期的差异化创新药管线 [3] - 公司计划加快推进LM-302和LM-108两个后期临床管线 争取早日实现产品上市 同时持续产出聚焦肿瘤免疫及肿瘤微环境领域的早期源头创新管线 [3][4] - 管线进展：LM-302（抗CLDN18 2 ADC）已在中国开展III期注册临床试验 LM-108（抗CCR8单抗）处于临床II期 LM-101 LM-305 LM-299及LM-24C5均处于临床I期 [4] 合作伙伴评价 - 中国生物制药董事会主席谢其润表示 礼新医药的差异化创新管线布局 GPCR多次跨膜蛋白抗体发现平台 双抗技术平台和ADC技术平台令人印象深刻 公司坚定看好其团队 产品管线和平台技术 [4] - 中国生物制药希望通过与礼新医药合作 进一步填补肿瘤领域临床空白 惠及患者 [4]