文章核心观点 - 芝加哥大学缪煜轩团队的研究揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，从而塑造保护性微环境，导致癌症免疫治疗后复发，并提出了靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴作为潜在的新型联合治疗策略[4][9][12] 肿瘤微环境与免疫治疗挑战 - 大多数实体瘤是复杂生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[2] - 尽管免疫检查点阻断疗法取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境相互作用的了解不足，大多数免疫疗法效果不持久，许多患者最终会复发[2] - 一个关键问题是癌症免疫治疗引发的肿瘤微环境的动态时空重组如何被癌细胞克服，从而导致肿瘤复发[3] 肿瘤起始干细胞的核心作用机制 - 位于肿瘤-间质界面的一组SOX2高表达的肿瘤起始干细胞通过上调脂肪酸去饱和酶-1以产生花生四烯酸[8] - 肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的PGE2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止中性粒细胞发挥干扰素诱导的抗肿瘤功能[9] - 肿瘤起始干细胞通过微调中性粒细胞的可塑性，塑造了中性粒细胞的异质性，并构建了一个保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使癌症复发[9] 中性粒细胞的可塑性与异质性 - 肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[7] - 抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素响应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[8] - 位于肿瘤-间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[8] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[9] 研究的核心发现总结 - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[10] - 干扰素将基质中的大多数肿瘤相关中性粒细胞重编程，以恢复其抗肿瘤活性[10] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤-间质界面处肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10]

胶质母细胞瘤疾病现状与未满足的临床需求 - 胶质母细胞瘤是成年人中最常见、最具侵袭性的恶性脑肿瘤，患者在确诊后通常只能存活12-18个月 [3] - 尽管经过几十年研究，该疾病尚无治愈方法，已批准的治疗方法在延长预期寿命方面效果有限 [3] 肿瘤微环境与关键代谢机制 - 胶质母细胞瘤的肿瘤微环境复杂，以胶质母细胞瘤干细胞为主，并有肿瘤相关巨噬细胞浸润，且存在异常的代谢途径 [3] - 乳酸是一种关键的糖酵解代谢物，可促进肿瘤进展，但其在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的转运和乳酸化修饰作用机制此前仍不清楚 [3] 最新研究发现的核心机制 - 研究发现，乳酸通过MCT4-MCT1从肿瘤相关巨噬细胞转运至胶质母细胞瘤干细胞 [7] - 肿瘤相关巨噬细胞提供的乳酸促进胶质母细胞瘤干细胞的增殖，并诱导非同源末端连接蛋白KU70在赖氨酸317位点发生乳酸化修饰 [7] - KU70的乳酸化修饰会抑制cGAS-STING信号转导并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境 [7] 潜在的治疗策略与协同效应 - 抑制巨噬细胞来源的乳酸转运，可恢复cGAS-STING信号转导，并增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫 [4] - 在免疫功能正常的异种移植模型中，抑制乳酸转运或靶向KU70的乳酸化修饰，与免疫检查点阻断疗法相结合，显示出协同的治疗益处 [7] 研究的学术价值与产业意义 - 该研究揭示了肿瘤相关巨噬细胞产生的乳酸和乳酸化修饰是维持胶质母细胞瘤免疫抑制性肿瘤微环境的关键调控因子 [9] - 这一发现为胶质母细胞瘤的联合治疗开辟了新途径 [9]

文章核心观点 - 一项发表在《自然·医学》的1/2期临床试验（TACTOPS试验）结果显示，一种新型的自体多抗原靶向（mTAA）T细胞疗法，在治疗胰腺导管腺癌（PDAC）时显示出良好的安全性、可行性以及初步的临床疗效[2][3][8] 临床试验设计与方法 - 该疗法旨在应对PDAC的肿瘤异质性和免疫逃逸，使用体外扩增、经TH1极化的多克隆T细胞，靶向PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin这五种肿瘤相关抗原[6] - 这是一项三臂、非随机的1/2期试验，共入组56名参与者，其中37人接受了治疗[7] - 患者分为三组：A组为对一线化疗有反应的晚期患者（n=13），B组为对一线化疗耐药的晚期患者（n=12），C组为可切除疾病患者（n=12）[7] - 治疗方案为每月输注一次非工程化的自体T细胞产品，剂量为1×10⁷个细胞/平方米，计划最多输注6次[7] - 主要终点是完成6次输注的安全性和可行性，探索性终点包括疗效、细胞持久性及免疫反应[7] 临床试验结果 - **安全性**：在37名接受输注的患者中，仅出现1例与治疗相关的严重不良事件，表明该疗法耐受性极佳[8] - **疗效（晚期患者）**： - A组（化疗有反应者）的疾病控制率（DCR）为84.6%[8] - B组（化疗耐药者）的疾病控制率（DCR）为25%[8] - **疗效（可切除患者）**： - C组中9名接受手术切除的患者，有2名在长达66个月的随访后仍保持无病状态[8] - **细胞持久性与免疫反应**： - 输注的T细胞在治疗后12个月内持续存在[8] - 应答者体内的肿瘤定向T细胞水平高于无应答者[8] - 临床结局与靶向TAA的T细胞克隆的外周扩增以及治疗期间出现的抗原扩散相关[8] 研究结论与意义 - 该研究证明了为各阶段胰腺癌患者制备自体mTAA T细胞的可行性，并在所述剂量下输注6次是安全的[8] - 临床获益与mTAA靶向T细胞克隆的扩增及抗原扩散相关[8] - 将这种TAA T细胞作为单一疗法，或与其他免疫疗法及标准治疗相结合，值得进一步研究[8]

公司上市与核心产品地位 - 科望医药于2024年11月24日再次向港交所主板递交上市申请，独家保荐人为中信证券，此前曾于2024年6月递表[1] - 公司核心产品ES102是临床上先进的六价OX40激动剂，全球尚无OX40激动剂获批，仅有两种候选激动剂处于2期或以上临床开发阶段，ES102为其中之一[1][6] - ES102专用于治疗对免疫检查点抑制剂反应不佳的癌症患者，在临床试验中显示出可控的安全性和抗肿瘤活性，包括与PD-1抗体联合用于对PD-1抑制剂耐药的NSCLC和ESCC患者[6] 产品管线与临床进展 - 公司拥有差异化的创新管线，除核心产品ES102外，研发管线还包括五个主要资产，其中三个处于临床阶段，即ES014、ES104和ES009[7] - 公司已完成ES102两项针对晚期实体瘤患者的1期临床试验，并于2025年4月在中国启动ES102与特瑞普利单抗联合治疗晚期NSCLC患者的2期临床试验，并对首例患者给药[7] - ES102于2018年从Inhibrx授权引进，可共同刺激和激活T细胞，并逆转Treg细胞诱导的免疫抑制[6][7] 技术平台与战略合作 - 公司建立了综合药物开发引擎，配备涵盖从药物发现到临床开发整个周期的专有技术，拥有多个专有抗体发现平台，包括BiME、Acebody和ElpiSource[8] - 2025年8月，公司与荷兰AI驱动的药物发现公司Partex N.V.达成战略合作，共同开发用于设计新治疗性抗体的ELPITEX平台[8] - 公司与安斯泰来就BiME平台衍生的新型双特异性巨噬细胞衔接器项目开展合作，若安斯泰来行使其选择权，公司有资格获得超过17亿美元的里程碑付款[9] 财务状况 - 2024年，公司自与安斯泰来的合作、选择权及许可协议产生收入人民币1.07亿元[10] - 截至2024年12月31日止年度，公司研发成本为人民币1.17092亿元，行政开支为人民币5927.5万元，年内亏损为人民币8799.7万元[10] - 截至2025年9月30日止九个月，公司研发成本为人民币7751.3万元，行政开支为人民币2885.3万元，期内亏损为人民币1.04867亿元[10]

研究核心发现 - 肿瘤浸润细菌具核梭杆菌破坏癌症上皮细胞间相互作用并诱导细胞周期停滞，从而赋予癌细胞对化疗药物5-氟尿嘧啶的耐药性[3] - 研究将肿瘤内细胞外细菌与癌细胞的静止状态和化疗耐药性联系起来，突显了微生物与肿瘤相互作用是治疗的潜在靶点[10] 细菌在肿瘤微环境中的作用机制 - 包括梭杆菌在内的细胞外细菌主要存在于结直肠癌和口腔癌肿瘤微环境的细胞外区域，这些区域细胞密度、转录活性和增殖能力均降低[6] - 具核梭杆菌会破坏上皮细胞间接触，导致细胞停滞于G0-G1期并抑制转录活性，这种状态重塑了肿瘤微环境[6] - 在细菌富集区域，细胞周期、转录和抗原呈递基因表达下调，与癌细胞静止状态及免疫逃避表型一致[6] 临床相关性验证 - 研究结果通过活细胞成像、空间分析、小鼠模型及一个包含52名患者的结直肠癌队列得到验证[6] - 在一个独立的直肠癌队列中，具核梭杆菌的高负荷与治疗响应降低相关[6] - 肿瘤内具核梭杆菌载量较高与治疗响应不佳有关[8]

研究背景与意义 - 癌症发展是多步骤过程，涉及癌细胞克服复制限制和逃避免疫系统破坏，同时非癌细胞被重编程以支持肿瘤生长[3] - 肿瘤发生器官的独特驻留细胞类型导致肿瘤微环境（TME）显著差异，影响分子亚型、侵袭能力和治疗反应[3] - 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）是探索肿瘤微环境多样性的强大工具[3] - 从泛癌角度探究TME成分动态变化和细胞间相互作用对阐明癌症发病机制至关重要[3] 研究数据与方法 - 研究集成公共数据集中36种癌症类型、746个样本的超过400万个单细胞数据，以及6种癌症类型62个样本的空间转录组学数据[4] - 数据涵盖癌旁正常组织、癌前病变组织、肿瘤组织和转移性肿瘤样本[5] - 建立系统描绘肿瘤微环境异质性的泛癌图谱TabulaTIME（http://wanglab-compbio.cn/TabulaTIME/）[5] - 对泛癌尺度TME内多个细胞谱系进行详细注释，分为杀伤型淋巴细胞、调控型淋巴细胞、B淋巴细胞、髓系细胞、成纤维细胞及内皮细胞六大主要谱系[5] 研究发现与成果 - 构建涵盖36种不同癌症类型的TME细胞综合图谱，定义六大主要细胞谱系和56种细胞亚型[7] - CTHRC1是细胞外基质相关癌症相关成纤维细胞（CAF）的标志物，在不同癌症类型中富集[9] - CTHRC1+ CAF位于恶性区域和正常区域之间的前沿，可能阻止免疫细胞浸润[9] - SLPI+ 巨噬细胞表现出促纤维化相关表型，并与CTHRC1+ CAF共定位形成独特空间生态型[9] - TabulaTIME可用于分析肿瘤生态型组成，并作为细胞类型注释的参考[9] 研究应用与价值 - 全面TME蓝图为理解肿瘤微环境复杂性、识别表型相关细胞类型提供宝贵路线图[7] - 研究为癌症治疗中靶向促纤维化生态型提供潜在治疗策略[9] - 识别在肿瘤发生和进展过程中起重要作用的细胞亚型，探讨其与预后的关系[5] - 对肿瘤特异细胞类型和多细胞互作进行深度分析[5]

研究背景与核心发现 - 衰老显著增加癌症患病风险并对免疫系统功能及构成产生深远影响 包括导致对急慢性感染的免疫反应受损以及易患自身免疫疾病[2] - 淋巴瘤会加速T细胞和组织衰老 这一结论通过小鼠和人类研究得到验证[4] - 研究团队发现淋巴瘤本身足以引发年轻T细胞出现转录、表观遗传和表型的老年化改变 而衰老T细胞对淋巴瘤诱导的变化具有抵抗力[8] 衰老对免疫系统的影响机制 - 衰老导致免疫系统变化包括炎症细胞因子和趋化因子失衡、造血干细胞向单核细胞群生成倾斜、淋巴细胞群减少、巨噬细胞向促炎极化转变 以及NK细胞和CD8+/CD4+ T细胞数量减少及成熟度改变[6] - CD8+和CD4+ T细胞向功能减弱或免疫抑制性细胞（如Treg）转变 T细胞表现出衰老标志物（如KLRG1、p16INK4a/CDKN2A及某些促炎细胞因子）表达增加[6] - 衰老T细胞在经历稳态增殖后可能表现出一些活化标志物 但在生物学和功能上与年轻活化T细胞存在本质差异[6] 肿瘤对免疫系统的逃逸机制 - 肿瘤通过酸性环境损害CD8+ T细胞 同时有利于调节性T细胞（Treg）扩增并促使巨噬细胞向促肿瘤生长的M2表型极化[7] - 肿瘤微环境中的T细胞会因反复抗原刺激进入低反应性、功能耗竭状态 部分肿瘤细胞通过抑制MHC1表达躲避T细胞识别 或通过表达PD-L1和CD47分别抑制T细胞功能及防止被吞噬[7] 淋巴瘤与衰老的相互作用 - 淋巴瘤驱动年轻T细胞出现与衰老T细胞相似的转录和表观遗传特征 包括开放染色质区域和控制铁稳态的基因被诱导[8] - 经历淋巴瘤和衰老的T细胞铁储备增加并对铁死亡具有抗性 同时在蛋白质稳态方面存在缺陷[8] - 淋巴瘤加速其他组织老化 表现为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a（Cdkn2a）和肿瘤坏死因子α（Tnfa）表达水平升高[8] - 部分由淋巴瘤引发的衰老表型可逆 而另一部分不可逆 这为改善癌症相关衰老共病提供了潜在机会[8]

肿瘤微环境与免疫治疗 - 肿瘤微环境中CD8+ T细胞被排斥和功能障碍是抗PD-1/PD-L1疗法的主要障碍之一[2] - 表达DNASE1L3的树突状细胞通过降解中性粒细胞外诱捕网(NET)促进CD8+ T细胞功能和抗PD-1/PD-L1治疗效果[3] DNASE1L3的作用机制 - 肿瘤浸润树突状细胞特异性表达的DNASE1L3与癌症患者抗PD-1/PD-L1治疗的良好预后呈正相关[5] - 树突状细胞中敲除DNASE1L3会加速肿瘤生长并降低抗PD-L1疗效，而注射DNASE1L3可促进CD8+ T细胞浸润并减少耗竭[5] - DNASE1L3+树突状细胞通过降解NET维持细胞毒性CD8+ T细胞枢纽，外源性补充DNASE1L3可增强抗PD-L1效果[5] 研究核心发现 - DNASE1L3+树突状细胞是预测癌症免疫治疗效果的关键生物标志物[5] - DNASE1L3缺失通过CD8+ T细胞功能障碍促进肿瘤生长[5] - DNASE1L3通过调控NET降解建立CD8+ T细胞空间分布[5] 临床意义 - 研究揭示了树突状细胞在调控肿瘤内CD8+ T细胞中的核心作用[8] - DNASE1L3被确定为改善抗PD-1/PD-L1疗法效果的新靶点[8]

肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的作用机制 - 肿瘤相关成纤维细胞(CAF)通过细胞外基质(ECM)重塑、旁分泌信号转导和免疫抑制支持肿瘤生长和转移 [2] - CAF通过直接抑制CD8+ T细胞或招募髓源性抑制细胞(MDSC)来抑制抗肿瘤免疫，从而限制免疫检查点阻断(ICB)的疗效 [2] - 目前缺乏靶向CAF的有效疗法 [3] NNMT在肿瘤微环境中的关键作用 - NNMT通过CAF招募MDSC进入肿瘤，促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成 [4] - NNMT在所有CAF亚型中均有表达，其诱导的H3K27me3低甲基化促使CAF分泌补体，进而招募MDSC [7] - NNMT是肿瘤微环境中免疫抑制性的关键调控因子 [11] NNMT抑制剂的开发与应用 - 研究团队开发了强效且特异性的NNMT抑制剂(NNMTi) [4] - 在免疫功能正常的小鼠中敲除Nnmt基因可增强CD8+ T细胞活化，抑制卵巢癌、乳腺癌及结肠癌模型中的肿瘤生长 [9] - NNMTi在多种小鼠肿瘤模型中减轻了肿瘤负荷和转移，并恢复免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效果 [9] - NNMT抑制剂是提高癌症免疫治疗效果的有前景的新靶点 [11]

肿瘤微环境中NK细胞功能障碍机制 - 肿瘤微环境中肿瘤来源的乳酸可能导致自然杀伤细胞（NK细胞）功能障碍，乳酸诱导的赖氨酸乳酸化（Kla）修饰抑制NK细胞抗肿瘤功能 [1] - 研究首次揭示乳酸通过NK细胞内乳酸化修饰抑制其抗肿瘤功能，为突破高乳酸屏障对NK细胞功能的限制提供新干预靶点 [1] NK细胞功能受损与恢复机制 - NK细胞中Kla修饰水平升高伴随烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代谢受损、线粒体碎片化及细胞毒性作用降低 [3] - 补充烟酰胺核糖（NR，NAD前体）和和厚朴酚（SIRT3激活剂）可降低细胞内Kla水平，增强NK细胞毒性杀伤作用 [3] - 上述组合通过调节Kla对蛋白激酶ROCK1的调控，抑制ROCK1-DRP1信号通路，防止线粒体碎裂，恢复NK细胞抗白血病活性 [3] 研究意义与作者信息 - 研究展示乳酸化如何损害NK细胞，并强调乳酸化是基于NK细胞的免疫疗法新靶点，可增强其对肿瘤微环境中乳酸的耐受性 [5] - 研究由中国科学技术大学王毅课题组、魏海明课题组及复旦大学丁琛课题组合作完成，发表于《Nature Immunology》 [1][5]