蛋白质设计领域新突破 - 开发了从头设计大环肽的新框架RFpeptides 实现了精确设计与目标蛋白质具有高亲和力的大环肽 [3] - 该研究由诺贝尔奖得主David Baker团队发表在Nature Chemical Biology 标志着蛋白质设计领域的重要进展 [2] 大环肽的 therapeutic potential - 大环肽介于小分子药物和大分子生物制剂之间 能够调控传统治疗手段无法触及的分子靶点 [6] - 生物制剂限于细胞外靶点 小分子难以靶向缺乏深疏水口袋的蛋白质 大环肽可填补这一治疗空白 [6] - 传统肽类药物研发依赖天然产物发现或高通量筛选 存在合成困难 稳定性差 耗时耗资等局限 [6] RFpeptides技术优势 - 扩展RoseTTAFold2和RFdiffusion框架 引入循环相对位置编码 实现基于去噪扩散的大环肽设计流程 [12] - 针对MCL1 MDM2 GABARAP RbtA四种蛋白质测试 均获得中高亲和力结合剂 其中RbtA结合剂Kd<10nM [13] - X射线晶体显示设计的大环肽-靶蛋白复合物结构与计算模型高度吻合 Cα RMSD<1.5Å [14] 人工智能在蛋白质设计的应用 - 生成式AI突破被用于大环结合剂设计 RFdiffusion模型已成功设计蛋白质单体及结合剂 [10] - 现有AI方法因训练数据有限难以直接应用于肽设计 RFpeptides框架克服了这一挑战 [11] - 该技术为快速定制诊断/治疗用大环肽提供系统性框架 具有广泛 therapeutic application [16]

核心观点 - 扩散桥隐式模型（DBIM）是一种新型算法，能够显著加速扩散桥模型的推理过程，无需额外训练 [4] - DBIM通过引入非马尔科夫扩散桥和方差控制参数ρ，实现从随机到确定性采样的灵活切换 [7] - 该方法在图像翻译和图像修复任务中表现出色，仅需20步推理即可超越传统模型118步的效果 [12][13] 方法介绍 - DBIM核心思想是推广扩散桥模型，提出非马尔科夫扩散桥，保持相同边缘分布与训练目标 [7] - 引入方差控制参数ρ，使生成过程可在随机与确定性采样间自由切换 [7] - 导出扩散桥的新常微分方程表达形式，比DDBM更简洁有效 [7] - 提出高阶数值求解方法，提升推理精度与效率 [8] - 采用"启动噪声"机制解决初始奇异性问题，保证生成多样性 [9] 实验结果 - 在Edges→Handbags（64×64）任务中，DBIM 20步推理FID为1.74，优于DDBM 118步的1.83 [12][13] - 在DIODE-Outdoor（256×256）任务中，DBIM 100步推理FID为2.57，优于DDBM 200步的3.34 [12][13] - 在ImageNet 256×256图像修复任务中，DBIM 20步推理FID为4.07，显著优于DDBM 500步的4.27，实现25倍加速 [13][14] - 确定性采样模式在低步数时优势明显，适当增加随机性可提升高步数下的多样性 [16][17] - 高阶采样器能一致提升生成质量，增强图像细节 [18]