蛋白质设计领域新突破 - 开发了从头设计大环肽的新框架RFpeptides 实现了精确设计与目标蛋白质具有高亲和力的大环肽 [3] - 该研究由诺贝尔奖得主David Baker团队发表在Nature Chemical Biology 标志着蛋白质设计领域的重要进展 [2] 大环肽的 therapeutic potential - 大环肽介于小分子药物和大分子生物制剂之间 能够调控传统治疗手段无法触及的分子靶点 [6] - 生物制剂限于细胞外靶点 小分子难以靶向缺乏深疏水口袋的蛋白质 大环肽可填补这一治疗空白 [6] - 传统肽类药物研发依赖天然产物发现或高通量筛选 存在合成困难 稳定性差 耗时耗资等局限 [6] RFpeptides技术优势 - 扩展RoseTTAFold2和RFdiffusion框架 引入循环相对位置编码 实现基于去噪扩散的大环肽设计流程 [12] - 针对MCL1 MDM2 GABARAP RbtA四种蛋白质测试 均获得中高亲和力结合剂 其中RbtA结合剂Kd<10nM [13] - X射线晶体显示设计的大环肽-靶蛋白复合物结构与计算模型高度吻合 Cα RMSD<1.5Å [14] 人工智能在蛋白质设计的应用 - 生成式AI突破被用于大环结合剂设计 RFdiffusion模型已成功设计蛋白质单体及结合剂 [10] - 现有AI方法因训练数据有限难以直接应用于肽设计 RFpeptides框架克服了这一挑战 [11] - 该技术为快速定制诊断/治疗用大环肽提供系统性框架 具有广泛 therapeutic application [16]