研究背景与意义 - 整合应激反应（ISR）是真核细胞维持内环境稳定的关键机制，调节ISR对病毒感染、癌症和神经退行性疾病具有治疗潜力，但缺乏无毒副作用的调节化合物[2] - 光遗传学技术被应用于药物发现，开发出选择性调节ISR的化合物筛选平台，这些化合物展现出广谱抗病毒活性[4] 研究团队与平台 - 研究由Broad研究所James Collins团队与Integrated Biosciences公司联合完成，Felix Wong博士为核心成员，其曾利用AI发现新型抗生素并创立抗衰老公司[6] - 开发的光遗传学平台通过模拟病毒感染中PKR的自然激活，对370830种化合物进行高通量筛选，识别出无细胞毒性的ISR调节化合物[7] 研究成果与机制 - 筛选出的化合物可上调激活转录因子-4（ATF4），增强细胞对压力和凋亡的敏感性，并确定GCN2为分子靶点[8] - 化合物在体外和小鼠模型中均显示抗病毒活性，其中一种显著降低单纯疱疹病毒感染小鼠的病毒滴度[9] 技术亮点与应用 - 光遗传学平台能特异性诱导ISR，实现大规模化合物筛选，已鉴定化合物可选择性清除高ISR细胞[14] - 研究成果为治疗癌症、阿尔茨海默病等年龄相关疾病及抗病毒药物开发提供了新路径[6][10]

2025 年 5 月 6 日，加州大学伯克利分校 Michael Rapé 团队 （博士后 Zhi Yang 为第一作者） 在国际顶尖学 术期刊 Nature 上发表了题为： Molecular basis of SIFI activity in the integrated stress response 的研究论文。 研究团队 将内源性 SIFI 的冷冻电镜结构解析、AlphaFold 建模以及生化分析相结合，揭示了整合应激反应 （ISR） 沉默的结构和机制基础 。 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 慢性应激反应的激活会损害细胞存活，并导致严重的退行性疾病。因此，生物体相应地会部署诸如 E3 泛素 连接酶 SIFI 等沉默因子，以终止应激反应信号传导并确保细胞内稳态。 然而，一种沉默因子如何在细胞尺度上感知应激压力以及及时使应激反应失活，这一点尚不清楚。 当细胞遭遇压力 （例如线粒体损伤、蛋白质错误折叠） ，它会启动" 整合应激反应 " （ISR） ，暂停非必 需活动，集中资源修复损伤。但如果警报不及时关闭，持续激活的应激反应反而会"误伤"细胞，导致神经退 行性疾病。 在这项发表于 Nature 期 ...