公司概况 * 公司为Kymera Therapeutics (NasdaqGM:KYMR)，是一家专注于靶向蛋白降解技术的生物技术公司，即将迎来成立10周年[3] * 公司核心聚焦于免疫学领域，旨在解决该领域大量未满足的临床需求[4] * 公司已将5个项目推进至临床阶段，目前重点为STAT6项目，并已启动二期研究[4] * 公司拥有广泛的产品管线，包括两个合作项目、一个全资项目以及其他有望在明年公布的临床前项目[5] 核心项目STAT6 (针对特应性皮炎AD和哮喘) **临床进展与数据预期** * STAT6项目一期B部分(1b)患者研究数据将于本月(2025年12月)公布[4][6] * 二期B部分(2b)AD研究已启动并完成首例患者给药，哮喘研究计划在明年第一季度启动[7] * 二期B部分AD研究为200名患者的全球多中心研究，包含三个剂量水平与安慰剂对照，主要终点为16周时相对基线的EASI评分平均百分比变化，数据预计在2027年中公布[12][30] **剂量选择与试验设计依据** * 二期B研究的剂量选择主要基于一期A部分(1a)健康志愿者研究获得的PK/PD关系[6] * 一期B部分研究旨在确认从健康志愿者到AD患者的PK/PD转化，并为二期B剂量选择提供支持性证据，但并非二期B研究的启动前提[6][7] * 一期B研究纳入约20名患者，治疗期为28天，另有2周随访期，将展示包括安全性、生物标志物和临床终点在内的完整数据集[10][20] * 研究允许曾使用过dupilumab但非因疗效不足而停药的患者入组[16][19] **疗效与生物标志物预期** * 公司期望在患者中看到与dupilumab相似的临床结果和生物标志物效应[9] * 药物在健康志愿者中首次给药后4至8小时即可达到STAT6降解峰值，能快速阻断通路，预期起效速度与dupilumab相当[22] * 数据披露将同时包含EASI评分随时间变化的连续终点以及EASI-50、EASI-75等分类终点，但鉴于样本量小，连续终点可能更合适[21] * 行业趋势显示近期研究的患者基线EASI评分约在25分左右，公司预期其试验基线也在此范围[15] **安全性预期** * 基于STAT6仅介导IL-4/IL-13受体信号传导及药物的高选择性，预期安全性特征将与dupilumab相似[23] * Dupilumab主要不良事件为结膜炎，发生率可达10%-15%，但很少导致停药或减量[24] * 公司药物在一期A部分健康志愿者中表现出安慰剂般的安全性，临床前模型中也未观察到相关毒性[26] **作用机制优势** * 作为降解剂，其作用具有催化特性，单分子可降解数千个靶蛋白，单次给药可实现3至4天的完全降解，从而实现每日一次给药下的24/7全天候通路阻断[27][28] * 与抑制剂相比，降解剂在实现持续靶点抑制方面具有药理学优势[28][29] 核心项目IRF5 (针对狼疮、类风湿关节炎等) **靶点机制与选择依据** * IRF5是一个备受关注的转录因子，位于Toll样受体等先天免疫受体的交汇点，对控制I型干扰素反应、髓系细胞炎症因子及B细胞抗体产生至关重要[32] * IRF5突变与狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病有强遗传关联[32] * 该靶点仅在有限细胞类型中选择性表达，且仅在病理状态下激活，因此长期强效抑制可能不会导致感染并发症[33] **临床前数据与开发计划** * 公司已开发出高效力、高选择性的口服IRF5降解剂，在狼疮小鼠模型中显示出强劲活性[33] * 计划于明年年初启动一期健康志愿者研究，并在同年早些时候获得该研究的数据读数，随后将启动患者研究[34] * 临床前数据显示，降解水平需达到90%以上才能获得最大活性，且在此水平下耐受性良好[35] * 一期研究的主要目标是确认在血液和皮肤中能否安全且耐受地实现强效靶点降解[37] **生物标志物策略** * 一期研究的主要药效学标志物是IRF5本身的降解水平[39] * 公司可能采用离体细胞刺激实验来评估药物对相关通路激活的影响，但不太可能进行体内细胞因子激发试验[37][39][40] 其他重要信息 * 公司未披露一期B研究中患者的基线特征(如EASI评分、地理分布、既往治疗)及曾使用dupilumab患者的比例，这些数据将随本月的数据披露一同公布[14][17][19]

公司概况 * 公司为Kymera Therapeutics (NasdaqGM:KYMR)，是一家专注于开发靶向蛋白降解疗法以治疗自身免疫性疾病的生物技术公司[1] 核心管线进展与数据 1. STAT6降解剂 (KT-621) * **作用机制与定位**：靶向STAT6，通过口服降解剂阻断IL-4和IL-13信号通路，旨在提供与Dupixent等注射生物制剂相似的疗效，但具备口服便利性[8][10][11] * **临床前数据**：在临床前研究中，KT-621在细胞系统和体内疾病模型中显示出与dupilumab相似的效果，并且在长达四周至四个月的安全性研究中未出现任何不良事件[11] * **临床进展**： * **已完成**：一项在约20名中重度特应性皮炎患者中进行的1b期研究，旨在将健康志愿者中的靶点降解数据转化至患者，并为2b期剂量选择提供依据[11][12] * **进行中**：已启动2b期特应性皮炎研究，为四臂研究（三个KT-621剂量组+安慰剂组），涉及约200名患者，治疗16周，随后进行52周开放标签扩展[13] * **计划中**：哮喘的2b期研究（BROADEN）计划于2026年第一季度启动，同样将是一项涉及200多名患者的剂量范围研究[13] * **数据预期**：特应性皮炎2b期研究数据预计在2027年中获得[17][18] * **未来计划**：公司已投资为3期研究做准备，若2b期数据积极，准备并行启动多个3期临床试验[18] * **开发策略**：在特应性皮炎和哮喘研究中使用相同的三个剂量，基于临床前数据显示KT-621在所有组织中分布和降解程度相同[15] 2. IRF5降解剂 (KT-579) * **作用机制与定位**：靶向IRF5，是另一个转录因子，公司策略是瞄准已验证通路中尚未成药的靶点[22] * **临床前与开发状态**：已完成IND支持性研究，在GLP毒理研究中未出现任何不良事件，计划于明年（2026年）初进入临床，预计在2026年下半年获得数据[23] * **靶点生物学**：IRF5具有广泛的生物学影响，涉及多种促炎细胞因子和自身抗体，但特异性作用于特定细胞类型和刺激环境[24] * **适应症方向**：基于强有力的人类遗传学数据，IRF5与狼疮关联最强，其次是炎症性肠病和类风湿关节炎，公司正在结合临床前数据优先确定适应症[24][25] * **开发路径**：倾向于在建立概念验证后，快速拓展至多个适应症，而非顺序开发[26][27] 3. 合作伙伴项目 * **与Sanofi合作的IRAK4项目**：合作伙伴Sanofi决定终止第一代降解剂KT-474的开发，转而优先推进第二代、效力更强的降解剂KT-485[28] * KT-485被视为与KT-621、KT-579同批的下一代降解剂[28] * Sanofi将于明年启动KT-485的1期研究[29] * 公司认为IRAK4机制（偏向Th1/Th17）与STAT6机制（偏向Th2）是互补的，而非竞争关系[31] * **与Gilead合作的CDK2项目**： * 合作涉及开发针对CDK2的分子胶降解剂[34] * 公司认为，当异双功能降解剂技术无法解决问题（如找不到特异性结合物）时，会使用分子胶技术[35] * 该分子胶降解剂对CDK2具有绝对特异性，不作用于其他CDK，且具有脑渗透性和高口服生物利用度[37] * 交易条款：Gilead行使期权后，项目将转移至Gilead，Kymera有资格获得高达7.5亿美元的里程碑付款及特许权使用费[39] 财务状况与资金规划 * **现金状况**：第三季度末现金为9.79亿美元[42] * **资金跑道**：当前现金预计可支持公司运营至2028年下半年[43] * **资金用途**：资金将用于支持KT-621在特应性皮炎和哮喘的2b期研究、至少启动一项3期研究、IRF5的概念验证研究，并将至少一个新项目推进至临床阶段[43] 公司战略与展望 * **管线拓展**：公司有超过10个项目处于早期发现的不同阶段，计划明年披露一个新项目，新项目将专注于免疫学领域，针对此前无法用小分子口服药物成药的靶点[40][41] * **商业化愿景**：公司致力于成为商业化阶段的全球性企业[44] * **合作策略**： * 对于核心免疫学项目，在临床概念验证研究之前极不可能进行合作[44] * 合作将作为价值创造的机会，但公司不会依赖合作来开发和商业化其药物[45] * 类似CDK2项目，对于非核心或需要特定领域专长的项目，合作是有益的[44] * **对KT-621的自主权意愿**：公司的基本计划是自主推进该项目，但会受资金成本和公司扩展能力的影响，公司创始人表示希望完全持有该项目直至商业化[20]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度营收为280万美元，全部来自与吉利德的合作 [27] - 研发费用为7410万美元，其中840万美元为非现金股权激励，调整后现金研发支出为6570万美元，较2025年可比金额下降7% [27] - 行政管理费用为1730万美元，其中740万美元为非现金股权激励，调整后现金行政管理支出为990万美元，较第二季度可比金额下降3% [27] - 截至9月底现金余额为9.787亿美元，预计现金可支撑运营至2028年 [28] - 整体调整后运营费用较上一季度略有下降 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 - STAT6项目KT-621取得显著进展：提前完成健康志愿者研究，Ib期AD患者试验已完成入组和给药，数据将于12月公布，首个IIb期AD试验（BROADEN II）已启动，IIb期哮喘试验（BRETH）计划于2026年启动 [6][7][23][24][26] - IRF5项目KT-579已完成IND enabling研究，计划于2026年初启动健康志愿者I期试验，临床前数据显示在狼疮和RA模型中疗效优于小分子抑制剂和生物制剂 [7][26] - 与吉利德合作开发CDK2 oncology分子胶项目，已收到部分预付款和期权付款，总金额可达8500万美元 [8][29] - 与赛诺菲合作的IRAK4项目KT-485预计2026年进入I期试验，将触发向公司支付的里程碑款项 [29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略聚焦于免疫学领域，利用蛋白降解技术开发具有生物制剂样活性的口服药物，以解决传统小分子抑制剂无法有效阻断信号通路的局限性 [10][11] - 公司认为其STAT6口服降解剂KT-621是首个也是目前唯一进入临床的STAT6靶向口服药物，在2型疾病领域具有变革潜力，旨在为超过1.3亿患者提供治疗选择 [19][20] - 公司相信其降解剂技术难以被小分子抑制剂超越，因为后者无法实现24/7的完全通路阻断，而降解剂可实现持续的、接近完全的生物学效应 [95] - 公司在STAT6项目上领先竞争对手数年，目标是将KT-621打造成2型疾病领域的重磅药物（数十亿美元级别） [96] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对2025年的执行情况表示满意，团队在所有业务领域都表现出色，为未来的重要里程碑奠定了坚实基础 [6][9] - 公司相信其建立了行业领先的口服免疫学管线，有望为高流行性免疫炎症性疾病患者提供新的口服治疗选择 [10][18] - 对于即将公布的KT-621 Ib期数据，管理层设定了明确预期：目标是在AD患者中复制健康志愿者中观察到的STAT6在血液和皮肤中的显著降解；安全性特征需与临床前和健康志愿者研究一致；在生物标志物方面，目标是在第4周实现70%-80%的TARC降低（参考度普利尤单抗数据）；在临床终点方面，预期KT-621在第4周的活动度与度普利尤单抗公布的研究结果范围相当 [13][14][15][16][46] - 公司现金储备充足，足以支持完成KT-621在AD和哮喘的IIb期试验、STAT6项目III期初始活动、KT-579的概念验证测试以及研究管线的推进 [28] 其他重要信息 - 公司任命Brian Adams为首席法务官，他是一位拥有超过20年经验的资深生命科学高管 [16][17] - 在IIb期AD试验（BROADEN II）中，预计将入组大量未接受过系统性先进治疗（如生物制剂）的患者，部分原因是全球研究中许多美国以外地区的患者无法获得度普利尤单抗 [64][65][67] - 公司采用多种措施控制IIb期AD试验中的安慰剂效应，包括严格的方案设计、患者选择、有经验的研究中心选择以及严格的申办方监督 [86][87][88] 问答环节所有提问和回答 问题: KT-621与度普利尤单抗的差异化疗效潜力及Ib期剂量选择考量 [34] - 回答: 临床前和临床（健康志愿者）数据显示，KT-621通过降解STAT6能够有效阻断IL-4和IL-13信号通路，其活性与上游生物制剂（如度普利尤单抗）相当甚至更优，因此目标是实现"度普利尤单抗药丸化"的疗效特征。关于剂量选择，Ib期研究采用两个剂量是为了理解从健康志愿者到患者的降解特征转化，从而为IIb期三个剂量的选择提供高置信度，IIb期剂量范围旨在评估达到最大药理学效应至次优药理学效应的区间 [35][36][37][38][39][40] 问题: Ib期试验患者基线特征与历史度普利尤单抗数据的可比性，特别是TARC水平和EASI评分 [43][44] - 回答: TARC的降低幅度与患者的基线TARC水平相关，这是参考度普利尤单抗数据设定70%-80%降低目标的基础。关于EASI评分，近年来AD试验的患者基线严重程度（EASI评分）已从度普利尤单抗早期研究的高位（约30分）下降至中位20多分，这是由于治疗可及性提高，最严重的患者已接受系统性生物制剂治疗。但管理层将TARC基线水平与EASI基线水平的影响分开考量 [45][46][47][48][49] 问题: IIb期AD试验的统计效力、患者人群构成以及对哮喘和AD可能采用不同剂量的考量 [53] - 回答: IIb期AD试验计划入组约200名患者（3个活性剂量组，1个安慰剂组），试验设计经过仔细考量，确保有足够的效力检测相对于安慰剂的期望效应，并能区分不同剂量组的反应。目前计划在AD和哮喘的IIb期试验中使用相同的剂量范围，但最终的III期剂量可能根据不同疾病（不同靶组织）的剂量范围研究结果而有所不同，不过公司预期可能对所有适应症使用同一剂量 [54][55][56][57] 问题: 在已为IIb期选定剂量后，12月Ib期数据可能带来的增量信息 [61] - 回答: IIb期剂量是在数月前，基于对Ib期两个剂量部分（非全部）数据的可见度选定的，主要关注降解特征的转化和安全性。12月的数据将提供完整的Ib期数据集 [62] 问题: IIb期AD试验中预计有大量未使用过生物制剂的患者，其驱动因素及对数据解读的影响 [64] - 回答: 驱动因素包括：中度至重度AD患者中系统性先进疗法的渗透率低（约<10%）；试验方案排除了对现有系统性疗法（如IL-4/IL-13通路抑制剂、JAK抑制剂）应答不足的患者；Ib期试验的经验；以及该研究是全球性试验，许多美国以外地区的患者无法获得度普利尤单抗。因此预计大部分患者将是未使用过度普利尤单抗的 [64][65][66][67] 问题: IIb期哮喘试验（BRETH）的设计细节（如主要终点、患者类型、背景疗法）和时间线 [70][71] - 回答: 公司将在接近2026年启动试验时分享更多关于试验设计的信息。AD和哮喘的IIb期顶线结果预计将在2027年中获得 [71][72] 问题: IRF5项目KT-579的初步目标适应症 [73] - 回答: 基于人类遗传学和临床前数据，主要目标适应症可能包括狼疮（SLE）及其亚型、其他干扰素相关疾病、类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）。更具体的开发计划将在接近I期试验时分享 [73][74] 问题: KT-621在停药后生物标志物反弹的观察，及其每日口服给药方案在持久性方面相较于度普利尤单抗每两周注射的优势 [77][78] - 回答: 每日口服给药可在稳态下持续阻断IL-4/IL-13通路。与度普利尤单抗（在下次给药前几天药效可能未达峰值）相比，降解剂可能提供更持续的通路阻断。在健康志愿者研究中，TARC和嗜酸细胞活化趋化因子-3的抑制在整个14天给药期内持续，甚至在第7天至第14天继续下降，表明持续给药可维持效应，停药后才逐渐恢复。只要按处方服药，预期能维持疗效 [78][79][80][81] 问题: 如何控制IIb期AD试验中可能上升的安慰剂效应 [85] - 回答: 主要措施包括：确保正确的方案设计和患者选择（确诊中重度AD，避免纳入轻度患者）；选择非常有经验的临床研究中心，并对评估者进行充分培训；以及申办方对研究中心和研究执行进行密切监督 [86][87][88] 问题: STAT6竞争格局的演变以及公司领先优势的重要性 [92] - 回答: 公司意识到竞争，但强调其目标是成为"第一且最佳"，这需要难以超越的卓越产品。公司相信小分子STAT6抑制剂无法达到降解剂所能实现的完全通路阻断水平。公司在KT-621项目上领先竞争对手数年，重点在于完美执行以实现商业成功 [93][94][95][96] 问题: IRF5项目KT-579的关键生物标志物和2026年健康志愿者数据预期 [99] - 回答: 预计2026年获得KT-579的I期健康志愿者数据。公司倾向于在I期研究中获取丰富的信息，将在接近试验启动时分享生物标志物策略的更多细节 [99][100] 问题: KT-621在哮喘领域的机遇和定位 [103] - 回答: 哮喘是一种始于早期的疾病，早期控制2型炎症对防止肺功能长期受损至关重要。目前儿童和年轻成人往往多年无法获得针对2型炎症的系统性疗法。口服KT-621有潜力改变治疗模式，更早地干预疾病。在成人和青少年哮喘患者中，口服给药的便利性也有望显著提高对中度至重度患者的治疗渗透率 [104][105][106][107][108] 问题: IIb期AD试验中对既往接受过生物制剂或JAK抑制剂患者的入组上限和救援疗法 [114] - 回答: 对未失败于现有系统性疗法（如IL-4/IL-13通路抑制剂、JAK抑制剂）的患者没有入组上限。关于救援疗法，公司有相应方案但暂不披露具体细节 [116] 问题: 为何对TARC降低设定数值预期，而对临床终点（如EASI）未设定 [120] - 回答: 生物标志物受安慰剂效应影响极小，因此可以更自信地参考度普利尤单抗的数据（70%-80% TARC降低）。临床终点噪音更大，更易受安慰剂效应影响，因此公司更倾向于参考度普利尤单抗已公布的数值范围，而不预设具体数字 [121][122][123] 问题: IIb期AD试验的早期招募趋势和研究者反馈 [127] - 回答: 试验刚启动，站点激活数量有限，处于早期阶段。基于Ib期经验，站点和研究者对口服治疗方案表现出兴奋。IIb期试验因周期更长且包含开放标签扩展期，对患者吸引力更大。公司优先确保招募合适的患者以控制安慰剂率，而非单纯追求速度 [128][129][130] 问题: Ib期试验4周疗程对各项终点指标解读的影响 [133] - 回答: 参考度普利尤单抗研究，没有终点在第4周达到最大效应。因此难以判断哪个终点受4周疗程影响较小或较大，需待12月数据公布后综合评估 [134] 问题: 公司在现金充裕但资本需求高的背景下，如何分配资本以最大化价值 [138] - 回答: 公司将KT-621独立推进至后期阶段是独特的机会和责任。资本分配需在全力投入STAT6和投资其他管线之间找到平衡。投资权利需通过项目的成功来赢得，而非单纯基于资金充裕度。对KT-621的进一步投资取决于其成功程度，其他管线的投资也取决于其临床进展 [139][140] 问题: Ib期试验的服药依从性观察以及IIb期16周给药中确保高依从性的措施 [142] - 回答: 公司意识到口服药物的依从性挑战，并采用新技术来提高协议 adherence。降解剂技术的优势在于，如果剂量能达到完全降解，偶尔漏服一次仍能维持最大药理学效应，这为依从性提供了一定缓冲，但公司仍致力于最大化患者获益 [143][144][145]

免疫肿瘤治疗的科研进展与临床突破 - 五年生存率是衡量癌症疗法长期获益的“金标准”，免疫肿瘤治疗正使该目标逐渐可及 [1] - 2018年和2025年的诺贝尔生理学或医学奖均表彰了免疫领域的突破性研究，标志着人类对免疫系统的认识迈出关键一步 [1] - CheckMate系列数十项临床研究奠定了当前免疫治疗的“地基”，其支柱是全球首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗及其开创者百时美施贵宝 [2] 公司在关键瘤种的临床成果 - 在消化道肿瘤领域，CheckMate-649研究实现了晚期胃癌一线免疫治疗“零的突破”，五年随访数据证实长期获益，推动疾病迈向“慢病化管理” [5] - 在早期肿瘤治疗中，纳武利尤单抗在中国获批四项早期肿瘤适应症，数量居所有PD-1抑制剂之首，CheckMate-816研究首次在可切除非小细胞肺癌术前验证“免疫+化疗”模式 [7] - “双免联合”方案是免疫治疗策略的飞跃，O+Y方案在恶性胸膜间皮瘤、MSI-H/dMMR转移性结直肠癌、肝癌及肺癌等多个瘤种实现突破 [7][8] 长期生存证据与行业标准 - 公司通过五年乃至更长时间的随访夯实长生存“金标准”，CheckMate-649和CheckMate-816的五年数据证实显著生存获益 [9] - CheckMate-227研究已取得六年随访结果，七年生存数据即将公布，进一步验证双免治疗“长尾效应”的持久力 [9] 提升药物可及性的多元举措 - 公司与商业保险及城市普惠型健康险合作，截至2024年底，其免疫肿瘤产品已被超过100个城市的惠民保产品覆盖 [11] - 公司支持的患者援助项目自2018年启动以来，已批准超过4万人次患者入组获得援助药品 [11] - 公司积极申报免疫肿瘤药物纳入2025年首次制定的“商业健康保险创新药目录”，以填补医保目录空白并拓宽患者可及路径 [12][13] 未来五年的创新战略布局 - 公司将持续探索突破性免疫治疗组合，2025年引进PD-L1/VEGF双抗pumitamig，并加速引进第三款免疫检查点抑制剂Opdualag [17] - 通过收购RayzeBio获得多个差异化放射性配体药物，并重点布局KRAS G12C抑制剂Krazati等小分子靶向药物 [18] - 公司构建了以CELMoD技术平台为核心的靶向蛋白降解研发管线，目前有三款药物处于III期临床，其中iberdomide在复发难治性多发性骨髓瘤的III期研究达到主要终点 [19][20] - 在全球重点临床项目中，中国患者入组人数领先，未来公司将推动本土与全球研发形成良性互动 [21] 公司在中国市场的长期承诺 - 2025年是公司进入中国第43年，也是其“中国2030战略”的第五年，公司致力于将全球科研成果与中国患者需求深度结合 [2] - 面向未来，公司将继续以科学创新和本土化实践为驱动力，践行“中国2030战略”，为“健康中国2030”贡献持久力量 [16][23]

靶向蛋白降解（TPD）领域的技术瓶颈与机遇 - 许多致病蛋白质（如转录因子、E3连接酶和支架蛋白）被认为是传统化学抑制方法难以靶向的“不可成药靶点”[2] - 靶向蛋白降解技术能够特异性地清除这类致病蛋白，极大地拓展了对抗此前无法治疗的疾病的能力[2] - 目前已开发出多种靶向蛋白降解方法，包括PROTAC、ATTEC、LYTAC、AbTAC、FRTAC、TrimTAC等，并成功降解了BTK、BRD4、AR和KRAS-G12C等疾病驱动蛋白[2] - 然而，从头发现蛋白降解剂仍颇具挑战性，这极大地阻碍了针对不可成药靶点的研究进展，行业亟需强大且易于实施的高通量筛选系统以解决此瓶颈[2] DEFUSE高通量筛选平台的技术原理 - 研究团队开发了一种名为DEFUSE的新型高通量筛选平台，用于识别小分子蛋白质降解剂[3][6] - 该平台的技术核心是将目标蛋白质与一种快速起效的可激活死亡蛋白FKBP12 F36V-CASP9进行融合，并建立稳定表达该融合蛋白的细胞株[6] - 当死亡蛋白被激活后，细胞会在数小时内迅速死亡；但若存在能诱导目标蛋白降解的化合物，死亡蛋白会随之被降解，从而使细胞存活，将蛋白降解转化为可视化的细胞存活-死亡表型[6] 新型分子胶降解剂SKPer1的发现与机制 - 利用DEFUSE平台，研究团队发现了一种名为SKPer1的小分子化合物，它能促使致癌蛋白SKP2降解，并特异性地杀死表达SKP2的癌细胞[8] - SKPer1作为一种新型分子胶降解剂，其作用机制并非直接抑制SKP2蛋白，而是将SKP2招募至广泛表达的泛素连接酶STUB1附近，促使二者相互作用，导致SKP2发生泛素化并被降解[8][10] - 该研究将STUB1这一泛素连接酶引入了分子胶领域，极大拓展了可利用的工具箱[10] 研究成果的潜在应用与价值 - SKPer1在体内实验中表现出显著的肿瘤抑制作用，且安全性良好[10] - 研究证明，来自SKP2的由10个氨基酸组成的序列可作为一种通用的降解标签，当其他目标蛋白与该标签融合后，同样可被SKPer1招募至STUB1附近而降解，展示了该平台的潜在普适性[10] - 该研究为SKP2这一重要的不可成药癌症靶点提供了新的拮抗手段和药物开发路径[10]

财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - STAT6项目是公司最先进的项目 将启动两项2b期研究 一项在第四季度 一项在明年第一季度 [7] - 公司拥有两个合作项目 分别与Sanofi和Gilead合作 [10] - IRAK5是另一个重要项目 针对未开发的转录因子 [9] - 公司有IND就绪的第二代STAT6分子 作为保险政策和扩展产品线的潜在工具 [47] 各个市场数据和关键指标变化 - 十大最常见免疫炎症性疾病在七大主要市场拥有超过1亿患者 [5] - 仅有约3%的患者能够获得先进的全身性疗法 其中75%是生物制剂 [6] - 中度至重度特应性皮炎患者中 Dupixent的渗透率仍然很低 不到5% [39] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于免疫学领域 所有近期进入临床和临床前研究的项目都几乎只专注于免疫学 [5] - 公司战略是通过 flawless execution 和持续的药物开发支持来保护产品线 [45] - 公司专注于解决真正的问题 将技术与正确的目标、通路和疾病相匹配 [4][58] - 公司避免进行平台合作 可能会进行单一资产合作 但绝不会进行多资产平台合作 [67] - 公司认为口服降解剂是范式转变类型的药物类别 因为它们可以提供生物制剂的通路阻断效果 同时是口服药物 [6] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司相信STAT6项目有潜力成为 best in class 的Th2药物 [15] - 公司对拥有类似Dupilumab的药物充满信心 并认为公司价值被低估 [68] - 公司需要一些运气来支持战略执行 但这是无法计划的 [46] - 公司鼓励投资者关注STAT6之外的其他项目 如IRAK5 [69] - 公司认为Chimera不仅仅是STAT6公司 即使STAT6项目非常成功 公司也需要更多 [70] 其他重要信息 - 在非人灵长类动物和啮齿类动物中进行的四个月毒理学研究中 STAT6被完全消除 且耐受性极好 [11] - 在健康志愿者中 STAT6降解表现出良好的耐受性 完全降解目标 并有效阻断PH2细胞因子 [9] - 公司正在1b期研究中观察多种Th2生物标志物 包括血液中的TARC和皮肤中的Th2转录组 [29] - 1b期研究的目标包括确认在患者中的降解效果 完善2b期剂量选择 以及证明细胞因子影响和疗效终点 [13][14] - 公司根据健康志愿者数据选择了三个2b期剂量 但增加了第二个剂量以确认2b期剂量选择 [21][23] - 在1b期和2b期研究中 患者资格标准与Dupilumab研究中使用的标准一致 以确保患者群体是中重度特应性皮炎 [34][36] - 公司排除对先前IL-4、IL-13或JAK STAT靶向药物反应不足的患者 但允许因耐受性或报销问题而停止使用的患者 [37] - 公司认为STAT6项目在效力、特异性和安全性方面都很难被超越 [49] - 公司正在探索其他机会 如Th1、Th17疾病、自身抗体疾病、IBD和风湿性疾病 [55][56] - 公司正在研究组织选择性E3连接酶 细胞类型特异性降解 和细胞外降解等前沿概念 [61][62] 问答环节所有提问和回答 问题: 请概述公司的工作内容和近期进展 - 公司专注于免疫学领域 致力于提供新一代药物 将技术与正确的目标、通路和疾病相匹配 STAT6项目是最先进的项目 将启动两项2b期研究 公司还拥有IRAK5项目和两个合作项目 [3][4][5][7][9][10] 问题: 对STAT6的1b期数据有什么期望 - 1b期研究的目标包括确认在患者中的降解效果 完善2b期剂量选择 以及证明细胞因子影响和疗效终点 期望是展示与上游生物制剂相当的效果 但需注意这是一项小型非安慰剂对照研究 [13][14][15] 问题: 需要达到什么水平的降解才能显示疗效 - 临床前数据显示 70%至80%的降解可以产生生物标志物影响 但要获得强劲疗效 需要90%或更多的降解 在脾脏中90%的降解可能相当于血液和其他组织中95%以上的降解 [17][18][19] 问题: 为什么在1b期研究中增加第二个剂量 - 增加第二个剂量是为了确认2b期剂量选择 而不是出于安全考虑 公司希望根据患者数据绘制剂量反应曲线 以完善剂量选择 [20][21][23] 问题: 如何考虑2b期的剂量反应 - 公司根据健康志愿者数据将剂量分为几个区间 50至200毫克显示完全降解 6.25至25毫克显示90-95%降解 低于6.25毫克显示低于90%降解 即使在相同区间内 也可能存在生物学差异 [25][26][27] 问题: 1b期研究是否会进行皮肤活检 - 是的 1b期研究将进行皮肤穿刺活检 以观察皮肤中的Th2转录组 期望看到与Dupilumab类似的效果 [29][30] 问题: 特应性皮炎试验患者有什么特点 - 患者资格标准与Dupilumab研究中使用的标准一致 以确保患者群体是中重度特应性皮炎 但由于其他疗法的可用性 当前试验患者可能不如Dupilumab试验患者严重 生物标志物水平也可能较低 [34][35][36] 问题: 试验中是否有关于先前使用生物制剂的排除标准 - 公司排除对先前IL-4、IL-13或JAK STAT靶向药物反应不足的患者 但允许因耐受性或报销问题而停止使用的患者 预计大多数患者将是未使用过生物制剂的 [37][39][40] 问题: 2b期试验有什么独特之处 - 对于特应性皮炎 资格标准与1b期研究类似 但有一些小的改进 公司非常注重确保正确的患者群体 并查看患者的Th2 tone 如嗜酸性粒细胞和IgE [41][42][43] 问题: 如何应对STAT6领域的竞争 - 公司通过 flawless execution 和持续的药物开发支持来保护产品线 并拥有IND就绪的第二代STAT6分子作为保险政策 公司认为很难做出比KT621更好、更安全、更特异的分子 [45][47][49] 问题: 除了STAT6 还有什么其他令人兴奋的方向 - 公司正在探索Th1、Th17疾病、自身抗体疾病、IBD和风湿性疾病等领域 并拥有IRAK4合作项目 公司还致力于开发互补的产品线 可能考虑组合疗法 [53][54][55][56] 问题: 靶向蛋白降解的前沿在哪里 - 公司专注于解决真正的问题 而不是因为能够降解就降解 前沿包括分子胶、组织选择性E3连接酶、细胞类型特异性降解和细胞外降解 [58][59][61][62] 问题: 公司如何推进这些前沿概念 - 公司可以进行早期发现的相对低成本投资 以建立能力 然后根据成功和资本成本决定是否进行内部开发 公司会使用合作作为工具 但避免平台合作 [65][66][67] 问题: 投资者目前对Chimera的故事有哪些低估 - 公司认为如果拥有类似Dupilumab的药物 公司价值被低估 同时公司不仅仅是STAT6公司 还拥有如IRAK5等其他重要项目 [68][69][70]

行业概览 - 2025年7月1日商保创新药目录官宣，创新药支付影响因素持续改善，政策层面引导多元支付结构发展[3][7] - 2025年上半年中国创新药BD出海交易超50起，披露合作总金额达508.8亿美元，接近2024年全年总额522.6亿美元[7][12] - 创新药出海趋势反映国际认可度提升，药企通过首付款、里程碑付款等形式优化现金流并加大研发投入[8] 行业政策 - 国家医保局等发布《支持创新药高质量发展的若干措施》，开放医保数据用于研发，鼓励商保设立创新药投资基金[10] - 国家药监局拟将创新药临床试验审批时间从60日缩短至30日，优先支持儿童药、罕见病药及全球同步研发项目[10][18] - 北京市提出压缩临床试验启动时间至20周内，新获批创新药械产品目标不少于15个[10][16] - 工信部推动医药工业数智化转型，支持AI大模型平台建设及全产业链应用试点[10][14] 投融动态 - 2025Q2生物医药领域融资案例91起，披露金额44.43亿元，环比减少7.38%，生物制品占比最高（58起/28.87亿元）[21] - 细分领域聚焦小分子药物（22起/14.36亿元）和抗体药物（10起/14.60亿元）[21][22] - 早期融资（天使轮至A轮）占比53.41%，但中后期融资金额占比62.57%，显示行业成熟度提升[21][23] - 地域分布集中：上海、江苏、浙江、广东、北京合计占比76.92%案例及92.91%金额[25][27] 活跃投资者 - 汉康资本、龙磐投资、高瓴创投为Q2最活跃机构（各3次投资），重点布局RNA药物、小分子药物及细胞治疗[30] - 生物制品中细胞治疗最受关注（49家机构投资），化学制药中小分子药物为主（59家机构投资）[30] 关键投融资事件 - 浩博医药完成5000万美元B+轮融资，推进慢性乙肝反义核苷酸药物临床开发[17] - 英矽智能获1.23亿美元E轮融资，用于AI药物研发平台升级[18] - 靖因药业获5000万美元B2轮融资，加速siRNA疗法临床开发[15][16] 行业趋势（分子胶） - 分子胶技术可靶向传统"不可成药"靶点，分子量小于500Da且无需结合口袋，渗透性优于PROTAC[34][35][37] - 全球在研分子胶药物超240种，BMS管线进入III期临床（淋巴瘤治疗12个月无进展生存率85%）[38] - 国内达歌生物DEG6498获FDA临床批件，康朴生物KPG-818启动红斑狼疮IIb期试验[38] - AI技术破解分子胶设计难题，Orionis Biosciences等平台通过高通量筛选加速开发[40] - 2024年以来分子胶领域交易活跃，艾伯维与Neomorph合作潜在金额达16.4亿美元[39][43] 代表企业（达歌生物） - 专注分子胶靶向蛋白降解技术，GlueXplorer平台覆盖肿瘤、炎症、神经科学等领域[47][48] - 累计融资4次，披露总额6亿人民币，2025年A++轮获2000万美元（投资方含元生创投等）[49]

纪要涉及的公司 成都先导、英国子公司 Valadyx、英国公司 Vanadis、仙瞳生物、Vapotherm、百济神州 纪要提到的核心观点和论据 1. **技术平台与研发进展** - 拥有 DNA 编码化合物库（DEL）、Galeo、靶向蛋白降解、AI 加分子生成四个核心技术平台，在各领域取得进展，如核酸药物设计实现一站式商业化，靶向蛋白降解找到新颖 E3 配体并转让分子[3][7][8] - 建设 DMTA 高通量分子优化平台，目前运行商业项目训练自研能力，预计四季度有更多结果披露[5][6] - 自研管线 HG146 针对 HDAC 靶点实体瘤进入二期临床，已入组 20 多例头颈癌患者，预计四季度披露更多数据，采取开放策略[2][10] - 第二代小分子抑制剂 3,918 项目针对 AAA 和 AF 疾病领域，确定三个 PCC，通过 BD 找合作机会，推进早期管线有失败风险[2][11] 2. **AI 制药优势与应用** - AI 制药依托自研“先导模型”，整合大量数据，构建分子发现平台，扩展化学空间，提供更多苗头化合物[15] - 推出 Halo 平台，结合 DEL 技术与 AI 及自动化，基于 SAR 数据实现高效分子优化，设备已投入使用[15][16] - AI 技术用于早期筛选、拓展化合物库组合方式，与大厂建库联盟、与 SGC 合作推进计划，但未达工业规模运用水平[19] 3. **业务合作与市场拓展** - 与仙瞳生物核酸药物生产合作完成首单商业项目，CDMO 核酸药市场竞争激烈，推行有价值项目稳健发展[4][30] - 进行并购，目标公司专注特殊制剂和下游药学评价，财务好现金流充裕，有望带来创新空间和国内市场拓展[4][14] - 有出海计划，与海外咨询机构合作，参加波士顿 Bio 会议，加强 BD 能力推动国际合作[27] 4. **财务与经营状况** - 研发投入和商业转化率稳步上升，服务端保持健康增速，通过多种技术实现成长第二曲线和财务目标[2][12] - 英国公司 Vanadis 经营改善，24 年基本盈亏平衡，国际业务趋向稳定[13] - 2024 年和 2025 年一季度表现不错，利润改善，一季度财务费用因汇兑和利息下降[14][29] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **迪尔技术发展**：十年间从需大量验证到成为发现和设计分子、优化分子的高效可靠工具，正向大型跨国公司证明先导化合物优化能力[9] 2. **先导联盟合作**：六家公司分享特殊制剂等资源，总量达十几万级别，用于设计反应产生新苗头化合物，与 SGC 更新合作推进计划[18] 3. **自动化实验室作用**：由机械臂控制，24 小时高通量合成和检测，可定制操作，缩短研发周期，提高效率和减少成本[17][20] 4. **其他研发进展**：主要专注小分子药物研发，探索核酸药递送载体，特殊肽设计有进展，头颈部实体瘤项目二期临床按计划入组[24][25][26] 5. **架构与投资考虑**：暂时无搭建 H 股架构计划，考虑海外机构投资需求但无确切预期[28]

应激反应与SIFI蛋白机制 - 慢性应激反应激活会损害细胞存活并导致退行性疾病，生物体通过E3泛素连接酶SIFI等沉默因子终止应激信号传导以维持细胞内稳态[2] - SIFI如何在细胞尺度上感知应激压力并及时使应激反应失活尚不清楚[3] - 加州大学伯克利分校团队解析了内源性SIFI的冷冻电镜结构，结合AlphaFold建模和生化分析，揭示了整合应激反应(ISR)沉默的结构和机制基础[4] 整合应激反应(ISR)的双重作用 - 细胞遭遇压力(如线粒体损伤)时会启动ISR，暂停非必需活动以集中资源修复损伤，但持续激活的ISR会导致神经退行性疾病[5] - 线粒体受损时，细胞通过激酶HRI激活ISR暂停蛋白质合成，若修复后警报未关闭，长期停工将导致细胞死亡并引发小脑共济失调、早发性痴呆等疾病[6] SIFI蛋白的结构与功能 - SIFI是E3泛素连接酶复合体，负责在压力解除后标记HRI和受损蛋白，引导其被蛋白酶体降解以重启细胞正常运作[7] - SIFI结构包含：1) 巨型脚手架结构(1.3MDa，由UBR4、KCMF1和钙调蛋白组成，形似双臂环抱的圆环)；2) 中心传感器KCMF1的ZZ结构域识别特定降解信号蛋白；3) 外围催化臂UBR4与泛素结合酶UBE2A协同合成K48泛素链；4) 钙调蛋白铰链感知钙离子信号调控构象变化[9] SIFI的工作机制 - 广谱"质检"：通过柔性结构域捕获多种应激相关蛋白(如未正确导入线粒体的前体蛋白)[12] - 启动"贴标"：KCMF1给底物加首个泛素标签，若底物自带泛素(如HRI融合泛素)可跳过此步骤[13] - 精准"链式反应"：UBRI4的UBL结构域将底物泛素传递给UBE2A，专一性连接K48位点形成降解信号链，破坏界面会导致应激信号失控[14] 医学应用前景 - 患者UBR4突变(如A2581T、R2584C)导致SIFI支架扭曲无法协调泛素传递，修复SIFI功能或抑制HRI可逆转病理表型[15] - SIFI的广谱底物结合能力为设计新型PROTAC分子提供模板，改造其ZZ或DOC2结构域可精准锁定癌细胞蛋白，突破"不可成药"蛋白靶向瓶颈[16]

财务数据和关键指标变化 - 截至2025年第一季度末，公司拥有7.75亿美元资金，现金可维持到2028年上半年 [9] - 公司因IRAK4项目取得临床前里程碑，预计在第二季度获得2000万美元付款 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 STAT6项目 - KT621在健康志愿者SADMAD研究已完成，预计下月公布数据，目标是在安全且耐受性良好的剂量下，使血液和皮肤中STAT6降解率达90%以上 [42] - 正在进行的Phase Ib试验（BROADEN）预计在第四季度公布数据，旨在证明KT621对血液和皮肤病变中STAT6的强力降解具有类似dupilumab对多种Th2生物标志物的影响 [44] - 计划于2025年第四季度和2026年第一季度分别启动AD和哮喘的两项2b期试验 [42] IRAF5项目 - KT579目前处于IND启用研究阶段，预计2026年初进入一期测试 [49] - 临床前研究显示，KT579在多种细胞类型中对IRAF5具有皮摩尔到纳摩尔的效力，能有效抑制关键促炎细胞因子和I型干扰素的产生 [59][61] - 在狼疮和RA小鼠模型中，KT579显示出优于或相当于现有药物的疗效 [68][70] IRAK4项目 - 赛诺菲正在HS和AD两个平行的2b期研究中推进KT474，预计2026年上半年完成研究并随后公布数据 [26] 各个市场数据和关键指标变化 - 七大主要市场中，约1.6亿患者受10种最常见免疫炎症疾病影响，目前仅有约500万患者使用先进的全身疗法，渗透率为3% [12] - 在Th2疾病方面，七大主要市场中有超1亿患者被诊断，目前仅有约100万患者使用以dupilumab为主的先进全身疗法 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于免疫学领域，利用靶向蛋白降解技术开发创新药物，目标是成为商业阶段公司 [6][8][9] - 公司拥有独特的小分子配体发现和优化能力，以及基于追求传统上未被追踪靶点的目标选择策略 [7] - 公司决定不推进TYK2降解剂KT295进入临床开发，将资源重新分配到STAT6等项目，以延长现金跑道并提高成功概率 [31][33][34] - 行业在免疫学领域存在创新药物可及性问题，传统口服小分子药物无法完全阻断通路，而公司的降解剂可在稳态下完全阻断通路，有望替代生物制剂 [13][16][17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为目前处于市场波动期，但自身拥有出色的口服免疫学管线、多个即将到来的催化剂、优秀的研究团队和强大的资产负债表，有能力应对不确定环境 [28] - 公司对STAT6和IRAF5项目充满信心，认为它们有潜力改变炎症性疾病的治疗方式，为更多患者提供变革性药物 [45][71] 其他重要信息 - 公司将发布今日活动的回放和相关演示文稿，可在公司网站的投资者板块查看 [4] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 对在AD中靶向STAT6并在四周研究中显示效果的信心如何，是否会得到相对嘈杂的数据集 - 公司表示该项目的基础是IL - 4和IL - 13通过STAT6传递信号，dupilumab的相关数据表明即使在四周内也能产生有说服力的差异化数据集公司预计基于KT621的临床前数据，能在生物标志物和临床终点方面看到强劲数据 [84][85] 问题2: 不推进TYK2项目的决策是否与分子概况或竞争格局有关 - 公司称主要是为了将资源集中到STAT6项目，该项目进展迅速且潜力巨大同时，TYK2领域竞争激烈，而IRAF5项目竞争强度低，有望成为多种疾病的同类最佳药物 [91][92] 问题3: IRF5进入临床后，最低降解目标概况如何，与现有疗法相比，展示疗效提升有多重要 - 公司认为目前至少80%的降解率能呈现出同类最佳的效果，但还在进一步研究更低降解率是否足够在狼疮模型中，靶向IRF5的效果明显优于现有疗法 [98] 问题4: 如何看待IRF5的安全性，是否会探索不同降解水平以考虑长期安全性 - 公司表示IRF5仅在特定细胞中表达和激活，且多项研究表明其功能丧失与癌症关联不大公司在临床前研究中未观察到安全风险 [108][111] 问题5: IRF5降解是否会触发反馈机制导致疾病复发 - 公司称在临床前研究中未观察到抗性机制或其他途径的激活，即使在停药后也未出现炎症反弹 [117][118] 问题6: STAT6项目在不同适应症中，降解水平是否都需超过90% - 公司表示一期研究目标是血液和皮肤中降解率达90%以上，这基于临床前数据和最大化成功概率的考虑后续将通过二期b剂量范围研究确定不同疾病所需的降解水平 [121][122][123] 问题7: 此前针对IRF5的竞争方法有哪些不足，KT579如何解决这些问题 - 公司指出IRF5的化学特异性结合剂或抑制剂难以确定，且需抑制其所有功能KT579能特异性结合并降解所有类型的IRF5，是首个选择性且有效靶向该目标的药物 [131][132][133] 问题8: IRF5的初始开发计划有多广泛，到2028年能推进到什么阶段 - 公司认为目前确定具体开发计划还为时过早，但预计该项目开发范围较广，会优先考虑多个适应症公司计划2026年初启动一期研究并在年内完成 [135][136] 问题9: IRF5的感染风险如何，与B细胞耗竭疗法相比疗效如何 - 公司称IRF5并非广泛的免疫抑制剂，因其仅在特定免疫细胞中表达和激活，不会影响其他重要的转录因子在狼疮模型中，与多种标准疗法相比，KT579表现相当或更优未来可进一步研究与B细胞耗竭疗法的比较 [143][144][148] 问题10: 降解剂方法相对于变构调节剂有何潜在优势 - 公司认为使用变构调节剂难以实现选择性和阻断IRF5的所有功能，且持续高水平阻断IRF5较困难，而降解剂可通过低剂量实现每日一次给药 [156][158] 问题11: KT579是否会加重特定亚型患者的疾病，是否针对特定亚型设计 - 公司表示难以选择性靶向特定亚型，但KT579能降解所有表达的亚型，这在自身免疫性疾病中可能很重要，且未观察到加重疾病的情况 [162][163] 问题12: 6月健康志愿者研究中PD标志物分析的重要性如何，一期b研究在启动二期试验前要解决哪些问题 - 公司期望KT621在各项研究中表现类似dupilumab，在健康志愿者研究中，预计生物标志物表现与dupilumab相似在一期b研究中，期望看到类似dupilumab的效果同时，公司可通过观察STAT6降解程度了解通路阻断情况 [168][169][170] 问题13: KT621的给药方式是否会考虑类似Dupixent的初始高负荷剂量和后续低维持剂量 - 公司基于KT621的临床前数据，未建立负荷剂量模型，希望在临床中也能如此 [171] 问题14: Phase Ib试验的剂量与健康志愿者研究中最高测试剂量相比如何，与即将进行的二期b试验剂量有何关系 - 公司未透露剂量信息，表示有降解目标期望在分享健康志愿者数据和一期b数据后再讨论剂量问题 [175][176] 问题15: IRF5概念是否等同于联合疗法，在体内研究中是否有理由相信它的作用类似双药或三药联合 - 公司认为IRF5可在特定疾病背景下实现多靶点组合的效果，有望作为单一药物产生相当于联合多种药物的活性同时，公司也有将不同通路药物联合使用的可能性 [181][182] 问题16: 如何确保STAT6降解剂在患者中的降解动力学能准确反映真实的靶点敲低情况 - 公司称在健康志愿者研究中使用质谱技术显示出强劲的降解效果，但在患者研究中因操作困难改用流式细胞术流式细胞术存在样本易恶化的问题，公司计划在现有研究中确保能准确测量蛋白水平待分享健康志愿者数据后，可进一步评论该问题 [190][191]