癌症恶病质概述 - 癌症恶病质是一种由肿瘤驱动的复杂综合征，其特征是进行性体重减轻、食欲减退，导致生活质量下降和预后不良 [2] - 该病症在胰腺癌、肺癌、食管癌和胃癌中尤为常见，这些癌症合计占全球近一半的癌症相关死亡 [2] - 目前尚无获得美国FDA批准的有效逆转该病症的疗法，存在关键的未满足医疗需求 [2] 病理机制研究突破 - 2026年2月12日，一项发表于《Cancer Cell》的研究首次系统揭示了一个由肿瘤、免疫系统和神经系统共同构成的病理环路，该环路是驱动癌症恶病质及相关厌食症的关键机制 [3] - 研究发现了一条以GDF15为中心的肿瘤-免疫-神经回路，驱动恶病质综合征 [5] - 在基因工程小鼠模型中，GDF15的缺失可保护小鼠免受胰腺癌、肺癌和皮肤癌引起的食欲减退、肌肉萎缩和脂肪减少 [5] - 单细胞RNA测序显示，巨噬细胞是GDF15的主要来源，由肿瘤来源的集落刺激因子-1（CSF1）诱导产生 [5] - GDF15通过中枢神经系统作用，增强肿瘤微环境中的β-肾上腺素能信号转导，从而加剧恶病质 [5] 潜在治疗策略与药物 - 使用GDF15中和抗体、抗CSF1R抗体或RET抑制剂破坏该前馈回路，可显著减轻恶病质和厌食症 [5] - GDF15中和抗体Ponsegromab已进入针对癌症恶病质的3期临床试验，早期数据显示其在减轻患者肌肉消耗方面的潜力 [6] - 抗CSF1R抗体Axatilimab已获FDA批准用于治疗慢性移植物抗宿主病 [6] - RET抑制剂Selpercatinib已获FDA批准用于治疗肺癌、甲状腺癌等实体瘤，临床观察到其有导致患者体重增加的副作用，与研究发现的机制相符 [6] 研究意义与前景 - 该研究揭示了一种非细胞自主机制，将肿瘤信号、巨噬细胞来源的GDF15和神经通路联系起来 [8] - 研究突出了肿瘤-免疫-神经这个三角调控网络作为有前景的治疗靶点 [8]

癌症恶病质概述与流行病学 - 癌症恶病质是一种全身性炎症反应综合征，影响约50%-80%的癌症患者，显著增加患者死亡率20%-30% [2][4] - 临床诊断标准包括：六个月内体重减轻≥5%；或BMI<20 kg/m²的患者体重减轻≥2%；或肌少症患者体重减轻≥2% [4] - 该综合征在胰腺癌、胃肠道癌和肺癌中发生率更高，约占所有病例的40%-70% [4] - 肥胖患者的临床诊断可能被延误，因为高BMI可能掩盖脂肪减少和骨骼肌萎缩 [4] 发病机制与系统性相互作用 - 癌症恶病质涉及多个组织和器官的全身性代谢综合征，包括肌肉、骨骼、脂肪、神经、胃肠和肝脏 [5] - 肿瘤通过神经、血液和淋巴网络，借助代谢物和炎症因子与远端器官进行交流，形成恶性循环 [3][5] - 系统性代谢重塑是癌症恶病质的显著特征，它调控肿瘤微环境中免疫细胞和基质细胞的炎症反应，进而扰乱远处器官能量代谢 [3] - 分解代谢激活和合成代谢抑制是患者的重要特征，代谢重塑可能引发各种细胞的炎症反应 [5] 多器官级联反应与交互轴 - 癌症恶病质是多个器官相继失衡的结果，过程如同倒下的多米诺骨牌 [13] - 大脑首先受影响，肿瘤产生的炎症因子改变下丘脑调控饥饿感的信号 [13] - 肠道菌群失调导致屏障功能受损，细菌毒素入血引发全身性炎症 [14] - 肝脏代谢紊乱，能量平衡被打破 [15] - 脂肪组织出现“白色脂肪褐化”，加速能量消耗 [16] - 肌肉蛋白质分解加速，合成减少，导致肌肉萎缩 [17] - 这些器官通过“肠-脑轴”、“肠-肝轴”、“肠-肌轴”等途径相互通信，形成复杂网络 [18] 代谢与炎症的恶性循环 - 代谢紊乱与炎症反应形成恶性循环，肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞在代谢压力下释放大量炎症因子（如IL-6、TNF-α） [23] - 这些炎症因子进一步扰乱全身代谢，导致更多组织损伤和炎症信号释放 [23] - 乳酸、酮体等代谢产物不仅能直接导致肌肉萎缩，还能影响免疫细胞功能，形成自我强化的循环 [23] 治疗策略与研发进展 - 传统治疗主要集中在营养支持和刺激食欲上 [25] - 日本已批准首款恶病质治疗药物Anamorelin（一种Ghrelin受体激动剂），临床试验显示能增加患者肌肉质量和体重 [25] - 靶向特定炎症因子的抗体药物显示出潜力，例如靶向GDF15的Ponsegromab在早期临床试验中改善了患者的体重和活动水平 [25] - 调控肠道菌群可能成为新策略，特定益生菌和短链脂肪酸可以改善肠道屏障功能，减轻全身炎症 [25] - 某些代谢干预手段，例如补充特定氨基酸衍生物、ω-3脂肪酸等，也被证明可以缓解症状 [26] - 针对生物体代谢重塑与癌症相关炎症之间相互作用的研究，在临床转化方面前景广阔 [3]

癌症恶病质的疾病负担与未满足的临床需求 - 癌症恶病质是一种由肿瘤引发的全身性代谢综合征，特征为非自愿且显著的体重减轻，包括肌肉和脂肪组织的流失 [2] - 该疾病影响范围广泛，50%-80%的癌症患者会遭受其困扰，导致功能衰退、生活质量下降、化疗毒性增加及死亡率上升 [3] - 癌症恶病质是导致癌症患者死亡的重要因素，至少导致了20%的癌症相关死亡 [3] - 目前，尚无获得美国FDA批准的能够完全逆转该病情的治疗方法，存在巨大的未满足临床需求 [3] 最新研究核心发现：肝脏是主动驱动因素 - 2025年7月发表于《细胞》期刊的研究，首次证明肝脏并非被动反应，而是积极促成了癌症恶病质的进展 [16] - 研究发现了一个此前被忽视的疾病驱动器官——肝脏，其生物钟基因REV-ERBα的紊乱是关键 [5] - 在恶病质状态下，肝脏新陈代谢被根本性重编程，负责调控昼夜节律的REV-ERBα基因几乎完全停止工作 [10][11] - REV-ERBα失调导致肝脏释放更多促进疾病的肝细胞因子，其中LBP、ITIH3和IGFBP1三个因子发挥核心作用 [11] 潜在生物标志物与治疗靶点 - 相比体重稳定的癌症患者，癌症恶病质患者血液中LBP、ITIH3和IGFBP1三种肝细胞因子水平显著升高，可作为潜在的生物标志物 [12] - 研究明确了REV-ERBα基因以及LBP、ITIH3、IGFBP1等肝细胞因子是全新的治疗干预靶点 [6][16] - 在临床前小鼠模型中，重新激活肝脏中的REV-ERBα基因表达，能够显著改善体重减轻情况 [5][11] - 在临床前模型中，靶向抑制LBP、ITIH3和IGFBP1这些肝细胞因子，成功减轻了其有害影响 [12]