研究核心发现 - 研究首次系统绘制了小鼠衰老过程中的多器官蛋白质组图谱，揭示了蛋白质限制对衰老的积极干预作用[1][2][12] - 蛋白质限制被定义为在总热量不变的情况下，将饮食中蛋白质摄入量减少30%-60%[1] - 该研究为开发延缓衰老、改善健康的饮食干预策略提供了重要依据[2][12] 研究方法与范围 - 研究团队对雄性小鼠衰老过程中的41种器官或组织进行了系统性蛋白质组学分析[4] - 研究结合了蛋白质限制干预实验，并通过对小鼠和人类血浆样本的分析来验证跨物种效应[4][7] 蛋白质限制的保护效应 - 蛋白质限制显著减轻了衰老相关的组织特异性蛋白表达异常，即蛋白质组重塑[6] - 蛋白质限制降低了衰老相关的DNA甲基化积累，缓解了表观基因组状态[6] - 蛋白质限制逆转了衰老组织中异常的蛋白质磷酸化模式，并显著改善了脂肪组织的功能[6] - 对人类血浆数据的分析表明，低蛋白质摄入量与增强心血管健康及降低炎症风险有关[7][11] 干预时机与差异性 - 研究发现蛋白质限制的影响存在性别和时间上的差异[8] - 中年时期被确定为进行蛋白质限制干预的最佳时期[8] - 中年时期的蛋白质限制表现出性别特异性响应[11]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 暴露组 （ exposome， 指个体终身经历的环境暴露的总和） 对健康具有深远影响。体细胞组织会随年龄 增长发生功能性衰退，并呈现特征性衰老表型，包括 头发变白 和 癌症发生 。然而，导致每种表型的具体 基因毒素、信号通路以及细胞机制，在很大程度上仍属未知。 2025 年 10 月 6 日，东京大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为： Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma 的研 究论文。 衰老 和 癌症 通常被视为截然不同的组织命运。而该研究发现了一种称为 衰老耦联分化 （senescence- coupled differentiation） 的保护性程序，该程序通过促使易癌变干细胞分化来清除这些干细胞。 在致癌 压力下， 黑色素干细胞 遵循这一路径，将会出现 头发变白 ，而绕过这一路径，将形成 黑色素瘤 。 研究团队通过追踪小鼠 黑色素干细胞 （ McSC） 命运，发 ...

肠道微生物组的重要性 - 肠道微生物组对健康的影响可能超过基因，塑造从体重、新陈代谢到大脑健康和衰老的各个方面 [3] - 肠道微生物组包含超过30万亿微生物，数量与人体细胞大致相当 [5] - 人类微生物组计划估计肠道微生物基因目录超过300万个基因，约为人类基因组的150倍，凸显其功能潜力 [10] 微生物组与慢性疾病风险 - 阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，帕金森病影响近900万人，这些疾病以及全球主要杀手心血管疾病均与肠道菌群失调有关 [4] - 菌群失调与肥胖、2型糖尿病、自身免疫病、心血管疾病、神经系统疾病和情绪障碍等多种疾病相关 [22] - 心血管疾病风险与微生物代谢物氧化三甲胺（TMAO）水平升高有关，TMAO由肠道微生物代谢膳食胆碱和肉碱产生 [25] 特定微生物的功能 - 丁酸盐生产者如普拉梭菌和罗斯氏菌有助于为结肠细胞提供能量、加强肠道屏障并抑制炎症 [15] - 阿克曼菌帮助维持粘液层厚度并产生刺激GLP-1释放的P9蛋白，可能有助于改善血糖调节和代谢健康 [15] - 产甲烷古菌如史氏甲烷短杆菌消耗氢气产生甲烷，与便秘型肠易激综合征和肠道转运减慢相关 [26] 饮食对微生物组的影响 - 高纤维食物鼓励微生物产生短链脂肪酸，从而改善胰岛素敏感性和降低炎症 [35] - 抗性淀粉被微生物发酵成丁酸盐等有益代谢物，对人类试验显示可增加丁酸盐产量、改善胰岛素敏感性和减少全身炎症 [36][37] - 发酵食品如酸奶、开菲尔、泡菜在临床试验中显示可增加微生物多样性并减少炎症标志物 [38] 微生物组靶向疗法的未来 - 精准益生菌如阿克曼菌在双盲安慰剂对照试验中显示可改善胰岛素敏感性、胆固醇和炎症标志物，并适度减轻体重和脂肪量 [48] - 活体生物治疗产品已被FDA认可为药物，用于预防、治疗或治愈疾病，一些公司已获准在帕金森病中进行测试 [49] - 研究人员正在探索微生物代谢物如丁酸盐、工程益生菌和粪便微生物移植作为潜在疗法 [50]

衰老机制与神经退行性疾病 - 衰老是阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病的主要风险因素，与衰老细胞的积累有关，这些细胞可通过旁分泌信号传播衰老过程[2] 迁移体的发现与功能 - 迁移体是清华大学俞立教授团队于2015年发现的一种新型细胞器，在细胞迁移过程中形成并从母细胞脱落，介导细胞间通讯[3] - 研究表明边界相关巨噬细胞通过迁移体诱导小胶质细胞旁分泌衰老来调控认知衰老[4] 边界相关巨噬细胞在认知衰老中的作用 - 大脑早期衰老过程中，边界相关巨噬细胞会获得衰老相关特性，这可能是由于长期暴露于β-淀粉样蛋白所致[7] - 衰老样边界相关巨噬细胞表现出迁移体生成增多，这些迁移体会向邻近细胞传递衰老相关信号，包括巨噬细胞凋亡抑制因子[8] 迁移体介导的细胞通讯与干预策略 - 小胶质细胞是衰老样边界相关巨噬细胞产生的迁移体的主要接收者，迁移体中的巨噬细胞凋亡抑制因子通过激活小胶质细胞中的CD16，抑制其凋亡并促进衰老诱导[8] - 研究团队开发了靶向迁移体产生的干预策略，通过脂质体递送siRNA靶向Tspan4来阻断衰老样边界相关巨噬细胞产生迁移体，该策略能够改善老年小鼠的认知缺陷[8] - 迁移体是衰老调控信号的强大载体，是Senomorphic疗法的一个有前景的靶点，该疗法旨在通过抑制衰老相关分泌表型来阻断衰老表型而不影响细胞死亡[8]

研究核心发现 - 脂肪细胞来源的瘦素随年龄增长而减少，导致肿瘤浸润衰老CD8+ T细胞积累，削弱抗肿瘤效果[3] - 瘦素信号转导通过p38依赖途径防止CD8+ T细胞衰老[3][7] - 癌症患者血浆瘦素水平与肿瘤内CD8+ T细胞衰老程度呈负相关[3][7] - 较高体重指数（BMI）对应较高血浆瘦素水平和较低衰老CD8+ T细胞比例[3][7] 年龄与癌症发病机制 - 65岁以上患者占新诊断癌症患者的60%[5] - T细胞年龄依赖性功能丧失是老年人癌症发病率上升的关键因素[3][5] - 衰老导致T细胞线粒体功能缺陷及全身代谢改变[5] - 基因组不稳定、表观遗传改变和代谢功能障碍共同促成T细胞衰老[5] 瘦素作用机制 - 瘦素由脂肪组织产生，其水平与体脂储量正相关[6] - 年龄相关的系统性瘦素水平降低是CD8+ T细胞衰老的直接诱因[7] - 在结直肠癌、肺癌和肾癌患者中均观察到瘦素与T细胞衰老的负相关性[7] 潜在治疗策略 - 调控脂肪细胞代谢提高血浆瘦素水平可预防T细胞衰老[10] - 补充瘦素可能成为老年癌症患者的新型治疗手段[3][10]

牛磺酸与衰老研究 - 2023年Science研究首次提出牛磺酸缺乏是衰老驱动因素，补充牛磺酸可使中年小鼠健康寿命延长12% [3] - 该研究引发将牛磺酸作为衰老生物标志物、驱动因素及治疗靶点的兴趣，使其成为抗衰老领域新热点 [3][7] - 推论认为循环牛磺酸水平应随年龄下降并与健康指标（肌肉质量、线粒体功能等）相关 [7] 牛磺酸的其他功能研究 - Cell和Nature研究揭示牛磺酸新功能：提高癌症治疗效果及抗肥胖作用 [3] - 2025年Nature研究显示肿瘤微环境中牛磺酸会促进白血病细胞生长 [4] 对牛磺酸作用的质疑 - 2025年Science研究质疑牛磺酸作为衰老标志物的观点，显示其浓度与衰老无明确关联 [5] - Aging Cell研究对137名20-93岁成年人评估发现血清牛磺酸水平与年龄、肌肉质量、线粒体功能等均无相关性 [8][9][10] - 结论认为牛磺酸缺乏不太可能是人类衰老主要驱动因素，不能作为衰老标志物 [10][12] 衰老研究的复杂性 - 衰老是生理机能逐渐下降的多面过程，其根本驱动因素仍不明确 [6] - 延长健康寿命是科学界重要挑战，但牛磺酸与人类衰老关联性被多项实验证据否定 [12]

研究背景与方法 - 斯坦福大学科学家对50至84岁中老年人进行大规模研究 分析日常接触化学物质对衰老的影响 研究结果发表于《Aging-US》期刊[2] - 研究采用暴露组学(Exposome)方法 系统性分析64种环境化学物质与衰老关系 通过血液和尿液样本检测[5][7] - 使用第二/三代表观遗传时钟测量生物学年龄 GrimAge时钟预测死亡风险 DunedinPACE时钟测量当前衰老速度[10][11] 主要衰老加速因素 - 吸烟/二手烟(可替宁)暴露使死亡风险时钟加速1.40年 衰老速度显著加快[15][16] - 重金属镉是头号衰老元凶 血清镉水平每增加1个标准差使GrimAge增加1.23-1.27年 DunedinPoAm增加0.02单位[19][20] - 重金属铅暴露使GrimAge加速0.67-0.73年 对成年人衰老过程产生深远负面影响[28][30] 异常发现与解释 - 二噁英(HpCDD)暴露使GrimAge降低1.18-1.21年 多氯联苯(PCB118)暴露使GrimAge降低1.06-1.14年[34][35] - 研究者提出"透支潜力"假说 认为这种表观年轻是以透支身体长期健康为代价的假象[36][37] 延缓衰老因素 - 植物性饮食成分(大豆雌马酚 蔬果类黄酮)与较慢衰老速度相关 高植物性饮食具有保护作用[40] - 社会经济地位(SES)与衰老速度显著相关 更高收入意味着更安全环境 更健康食物和更优质医疗服务[41][42] 实践建议 - 立即戒烟并避免二手烟暴露 可同时切断可替宁和镉两种衰老加速器[45] - 饮食多样化避免长期单一食用易富集重金属食物 使用合格净水器过滤重金属[46][47]

衰老机制研究 - 蛋白质稳态失衡是衰老进程中的核心分子特征之一，涉及超两万种蛋白质的动态网络调控[2] - 研究首次构建横跨人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱，涵盖七大生理系统、13种关键组织[4] - 血管系统被确立为衰老进程的"先锋组织"，在生命早期即显著偏离稳态轨迹[7] 蛋白质组学发现 - 衰老伴随系统性蛋白质稳态失衡，表现为中心法则信息流断裂、蛋白质量控制系统级联衰减及病理性蛋白广泛沉积[9] - 血清淀粉样蛋白P（SAP）被鉴定为最具跨组织保守性的"泛组织年龄上调蛋白"，在绝大多数衰老组织中一致性显著升高[10] - 30岁左右为衰老轨迹的初始分水岭，45-55岁被确认为衰老进程的里程碑式转折点[12] 血管衰老机制 - 衰老血管系统通过特异性分泌GAS6等促衰蛋白，激活跨器官级联信号网络，发挥"衰老枢纽"功能[7] - GAS6在衰老主动脉组织及循环系统中呈现跨尺度显著富集，可直接驱动血管细胞衰老表型[15] - 衰老相关分泌因子如GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等被证实可直接诱导血管细胞衰老[15] 研究应用价值 - 研究开创性绘制人类多器官蛋白质组衰老全景图，为理解衰老系统性本质建立统一框架[19] - 基于器官特异性"蛋白质组衰老时钟"的构建，实现对机体及各器官衰老程度的系统性量化[20] - 识别出45-55岁为多器官蛋白质组剧烈重塑、系统性衰老加速的关键干预窗口期[21] 技术方法创新 - 研究融合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建蛋白质组衰老图谱[4] - 成功应用人工智能算法构建覆盖13种人类组织的特异性"蛋白质组衰老时钟"[12] - 整合超高灵敏度质谱、人工智能动态建模与多尺度组学分析，构建三位一体的衰老系统生物学研究框架[24]

衰老与抗衰老研究 - 年龄相关疾病约占全球疾病负担的23% [2] - 衰老过程损害细胞内稳态和修复机制，细胞间通讯和组织相互作用的渐进性改变是关键特征 [2] - 年轻个体中存在多种抗衰老因子，可缓解全身性衰老，推动健康老龄化治疗创新 [2] 鹿角芽基祖细胞(ABPC)的发现 - ABPC是鹿茸中的一种间充质干细胞，位于鹿角骨膜处，具有强大再生潜力 [8] - ABPC能启动鹿角新生，推动骨质以每天2.75厘米速度生长，3个月内形成重达15千克、长120厘米的鹿角 [10] - 相比传统间充质干细胞(10-15个培养周期后衰老)，ABPC在50个培养周期后仍保持增殖和再生能力 [10] ABPC来源的细胞外囊泡(EV_ABPC)的抗衰老效果 - EV_ABPC在体外减轻骨髓干细胞衰老表型，在老年小鼠和恒河猴体内显著提高股骨骨矿物质密度 [11] - 静脉注射EV_ABPC使老年小鼠身体机能和认知功能改善，全身性炎症减轻，表观遗传年龄逆转超过3个月 [11] - 在恒河猴中，EV_ABPC具有神经保护作用，减轻炎症并改善运动功能，表观遗传年龄逆转超过两年 [11] 研究意义与转化价值 - ABPC是唯一能实现器官完全再生的哺乳动物间充质干细胞，其细胞外囊泡在抗衰老干预中潜力独特 [10][12] - EV_ABPC携带多种独特因子，为促进健康老龄化提供新型转化应用方案 [11][12]

衰老与干细胞功能 - 衰老的特征包括干细胞衰老、功能下降及数量减少，全身性慢性低度炎症（炎性衰老）通过促炎细胞因子和趋化因子水平升高加速这一过程 [2] - 异时性联体共生研究表明，老年个体的循环系统因素可诱导过早衰老，而年轻个体的循环系统能使老年组织恢复活力 [2] 炎症与肌肉干细胞衰老机制 - 全身性炎症通过表观遗传侵蚀（H4K20me1水平降低）促进肌肉干细胞（MuSC）铁死亡，抑制炎症可预防铁死亡并保持干细胞数量 [4][11] - 炎症信号下调酶Kmt5a，导致抗铁死亡基因表观遗传沉默，引发铁代谢异常、活性氧升高及脂质过氧化 [11] - 在小鼠中老年期（12个月大）长期抑制全身性炎症可有效促进肌肉再生和功能恢复 [11] 表观遗传与干细胞衰老 - 组蛋白H4K20甲基化失调与肌肉干细胞功能衰退相关，表观遗传侵蚀是衰老的核心机制之一 [7] - 表观遗传重塑管理炎症信号，但慢性炎症与表观遗传修饰的直接关系此前研究不足 [7] 炎症环境的影响 - 干细胞微环境中炎症水平升高是导致衰老的关键外在因素，老年骨骼肌中促炎性CCR2信号通路激活会抑制年轻干细胞的再生能力 [8] - 衰老细胞是肌肉干细胞微环境中年龄相关炎症的主要诱因，其积累损害干细胞对急性损伤的再生能力 [9] 研究意义 - 发现表观遗传开关将慢性炎症与肌肉干细胞衰老和铁死亡联系起来，为对抗年龄相关肌肉退化提供潜在治疗策略 [13]