文章核心观点 - 诱导铜死亡可增强肺癌对靶向药物奥希替尼的敏感性并克服其耐药性[3] - 铜死亡是克服奥希替尼耐药性的候选机制，为联合治疗提供了理论依据[10] 研究发现与机制 - 铜死亡诱导剂CuET与奥希替尼在肺癌细胞中观察到高度协同效应，显著增强奥希替尼的抗癌疗效[5] - 在奥希替尼耐药细胞中，铜死亡被确定为主要的脆弱点，其关键驱动因子FDX1在耐药细胞及患者样本中显著上调[6] - 联合治疗显著降低了旁路通路激活相关的p-AKT水平，同时提高了铜死亡和凋亡标志物表达，表明可能通过此机制克服耐药性[7] - 在奥希替尼耐药病例中，旁路通路激活最为常见，约占病例的46%[7] 临床前模型验证 - 在患者来源的类器官模型中，CuET与奥希替尼联合治疗在对奥希替尼敏感和耐药的样本上均表现优于单药治疗[8] - 在小鼠异种移植模型中，联合治疗显著更有效地降低了肿瘤体积和重量，效果优于单药治疗[8] 临床转化前景 - 随着美国FDA批准的铜离子载体和纳米载体递送系统正在积极开发中，这些发现为临床转化提供了可行路径[10]