骨肉瘤治疗现状 - 仅接受手术治疗的骨肉瘤患者生存率约为15%-17% [1] - 手术联合化疗的5年生存率停滞在约60% [1] - 免疫检查点疗法及CAR-T细胞疗法因肿瘤异质性、基因组复杂性等因素效果不佳 [1] 铜死亡机制与骨肉瘤治疗突破 - 铜死亡是一种由过量铜离子诱导的程序性细胞死亡形式 [6] - 肿瘤细胞对铜离子的敏感性变化范围比正常细胞更窄，可通过调控铜代谢抑制肿瘤 [7] - 骨肉瘤患者中铜死亡相关基因与PD-L1表达呈正相关，铜死亡可降低PD-L1表达 [8] 新型纳米药物研发 - 开发了由四面体框架核酸(tFNA)、伊利司莫-铜(elesclomol-Cu)和抗PD-L1单抗组成的生物相容性纳米药物 [9] - 该药物可同时诱导铜死亡并阻断PD-1-PD-L1信号轴，重塑肿瘤免疫微环境 [3] - 在原位骨肉瘤模型和复发模型中均显著增强CAR-T细胞浸润及抗肿瘤活性 [10] 核心研究发现 - 铜死亡相关基因与PD-L1表达正相关 [13] - 铜死亡打破肿瘤免疫抑制并降低PD-L1表达 [13] - 铜死亡显著提升CAR-T细胞在骨肉瘤中的疗效 [13] 研究意义 - 为骨肉瘤中铜代谢与PD-L1表达的关系提供机制解释 [4] - 为改善实体瘤过继细胞疗法提供通用方法 [4]

铜死亡机制 - 铜死亡是一种新型程序性细胞死亡方式，与细胞内铜离子稳态失衡及蛋白质脂酰化过程异常调控密切相关 [1] - 铜离子过载可导致线粒体三羧酸循环关键酶（如DLAT）的脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激 [1] - 铜死亡疗法具有癌症治疗潜力，但需克服癌细胞对铜积累的抵抗机制并避免全身毒性 [2] 铜死亡疗法研究 - 天津大学张育淼教授团队开发了基于点击化学的共价有机框架，可引发细胞内铜积累级联反应，抑制肿瘤细胞生长 [3][4] - 研究团队开发了铜死亡疗法纳米系统P1+P2@COF@F127-D，利用内源性铜通过级联富集实现铜死亡癌症治疗 [6] - 该系统通过引入铜输出抑制剂DC_AC50，使癌细胞内亚铜离子水平持续升高，阻断铜的主要储存和运输途径 [6] 纳米系统工作机制 - 纳米颗粒被癌细胞摄取后释放DC_AC50和前药，抑制ATOX1和CCS蛋白与亚铜离子的相互作用，导致游离Cu+积累 [7] - 游离Cu+触发P1和P2的CuAAC偶联反应，促进GLS1抑制剂C147原位合成，抑制细胞内谷胱甘肽水平 [7] - 形成"Cu+增加-GLS1抑制剂生成增加-GSH减少-Cu+增加"的自我强化反馈回路，增强抗癌效果 [7] 研究亮点 - 利用细胞内源性亚铜离子触发铜死亡 [11] - 在癌细胞中特异性触发点击化学以增强铜死亡 [11] - 设计了铜-谷胱甘肽级联反应，放大细胞内铜死亡效应 [11] - 无需外源铜，利用内源性铜引发铜-谷胱甘肽介导的细胞内级联反应 [10]

铜死亡机制研究 - 铜死亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式，由铜离子过载导致线粒体三羧酸循环关键酶（如DLAT）脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激 [1] - 铜在生命活动中必不可少，但细胞内铜离子浓度超过阈值时会变得有毒，导致细胞死亡 [1] 髓母细胞瘤治疗新发现 - 髓母细胞瘤是儿童最常见的脑部恶性肿瘤之一，group-3亚型预后最差，超过半数患者在5年后未能实现无进展生存 [4] - group-3髓母细胞瘤中常见MYC基因扩增或过表达，与不良预后相关 [4] - 研究发现IDH1使group-3髓母细胞瘤对铜死亡敏感，为治疗提供新思路 [2] 关键分子机制 - group-3髓母细胞瘤中DLAT表达上调，由c-MYC诱导，抑制DLAT可降低三羧酸循环代谢和谷胱甘肽合成 [4] - IDH1在group-3髓母细胞瘤中表达上调，抑制IDH1可降低c-MYC及其下游DLAT水平 [5] - DLAT是铜死亡核心调控因子，其表达与铜死亡敏感性增加相关 [5] 潜在治疗手段 - 铜离子载体elesclomol能穿透血脑屏障，在group-3髓母细胞瘤动物模型中抑制肿瘤生长 [5] - elesclomol对group-3髓母细胞瘤在体外和体内均有毒性作用 [6] - 研究揭示了IDH1/c-MYC依赖的脆弱性，可通过铜死亡靶向杀死group-3髓母细胞瘤 [9]