**公司及行业** * 公司为Eledon Pharmaceuticals (ELDN) 专注于开发用于器官移植的免疫抑制药物[1][2] * 核心产品tegoprubart旨在替代钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI) 用于预防肾移植排斥反应[3][4] * 行业为移植医学 特别是肾脏移植领域 当前标准疗法存在重大未满足需求[3][4] **核心观点与论据** * 当前肾移植标准疗法依赖他克莫司(tacrolimus) 但该药物存在严重副作用 包括肾毒性、高血压和导致新发胰岛素依赖型糖尿病[4][5] * 他克莫司于1994年获批 此后30年标准疗法基本未变 存在明确的替代需求[4] * 平均移植肾脏存活期仅为10至15年 而美国患者平均移植年龄为50岁 导致许多年轻患者需要多次移植 但器官供应不足[5][6] * Tegoprubart的作用假设是通过消除他克莫司的副作用并更好地免疫保护器官 从而改善患者生活质量和延长器官存活时间[5] * 监管审批终点正在演变 传统复合终点(患者/移植物存活及活检证实排斥反应)并非长期存活的良好预测指标[7] * 新的终点iBOX被开发出来 其缩写版包含四个参数(eGFR DSA 蛋白尿 移植后时间) 在移植后12个月测量可强力预测长期移植物存活[7][8] * eGFR在iBOX计算中权重最高[9] * 美国FDA正在考虑新的审批路径 基础是非劣效性 但有可能基于 superiority 授予额外的标签声明[11] * 公司有两项进行中的临床研究 phase 1B(开放标签 主要终点安全性和耐受性)和 phase 2(首个优效性设计 头对头对比他克莫司)[14][15] * Phase 2研究(BESTOW)招募120名患者 按1:1随机分组 主要终点是12个月时通过eGFR测量的肾功能 研究效力为检测两组间8点的差异[15][34] * 在Phase 1B研究中 治疗组患者12个月时eGFR为68 而历史数据显示他克莫司标准疗法下的eGFR在50出头[17] * 在Phase 1B研究中 治疗组的缩写iBOX评分为-4.1 而历史CNI治疗的平均iBOX评分为-2.9 公司数据显著优于其他研究(包括BALADA子研究)[18][22] * iBOX预测长期移植物存活的C统计量约为0.8 而活检证实排斥反应的C统计量为0.5 意味着后者无法预测长期存活[19] * iBOX评分0.4的差异被认为具有临床意义[22] * Phase 1B研究的急性排斥反应率为18% 与BALADA子研究(低20%区间)一致 但高于他克莫司标准疗法(高个位数百分比)[23][24] * 这些排斥反应多为细胞介导 可通过类固醇或ATG治疗 且根据BALADA的长期随访数据 尽管初期排斥率较高 但长期肾功能和移植物存活更好[24][25] * FDA认可并非所有排斥反应都相同 其意义取决于免疫抑制类型 并指出belatacept虽有更频繁更严重的排斥 但患者结局更好[26] * 排斥反应的诊断基于组织病理学 是一种粗略的方法 与短期或长期器官存活无更多关联[27] * 公司不考虑与他克莫司联用 因为会牺牲安全性(换取理论上可能降低但无长期后遗症的排斥反应) 换取已知的具有终身后遗症的副作用(如糖尿病)[32][33] * Phase 1B中低剂量ATG似乎与较高的排斥反应频率相关 Phase 2的推荐ATG剂量略低(最高4.5 mg/kg)[36] * Tegoprubart在Phase 1B中显示出良好的安全性 未见他克莫司常见的严重问题 如移植物丢失、移植肾功能延迟恢复、死亡、药物诱导震颤或败血症[45] * 看到的病毒感染(如BK病毒 CMV)与管理标准疗法类似 通过抗病毒药物或暂时减少免疫抑制剂来处理[46] * 对于Phase 2 基本胜利是证明非劣效于他克莫司 而“全垒打”则是证明优效性 并兼具更好的安全性[47] **其他重要内容** * 移植免疫抑制剂是一个大市场 他克莫司上市30年后品牌年收入仍近15亿美元[48] * 美国每年进行约48,000例移植手术 其中近30,000例是肾移植[48] * 市场高度集中 约40个中心占据了50%的移植手术 约100个中心占据了80%的移植手术 类似于罕见病市场 利于小型生物技术公司商业化[48][50] * 公司的临床研究已在许多顶级中心开展 这些中心已在使用tegoprubart[51][53] * 未来12个月的关键价值创造里程碑 包括 2025年第四季度公布Phase 2 BESTOW研究数据 2026年4月获得FDA关于Phase 3终点和优效性路径的反馈 2026年下半年启动肾移植Phase 3试验[54][55][58] * 公司其他研发管线 胰岛细胞移植 预计到2025年底有9名患者完成移植 异种移植 马萨诸塞州总医院(MGH)已完成第三例肾脏异种移植[58]