**公司及行业** * 公司为Eledon Pharmaceuticals (ELDN) 专注于开发用于器官移植的免疫抑制药物[1][2] * 核心产品tegoprubart旨在替代钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI) 用于预防肾移植排斥反应[3][4] * 行业为移植医学 特别是肾脏移植领域 当前标准疗法存在重大未满足需求[3][4] **核心观点与论据** * 当前肾移植标准疗法依赖他克莫司(tacrolimus) 但该药物存在严重副作用 包括肾毒性、高血压和导致新发胰岛素依赖型糖尿病[4][5] * 他克莫司于1994年获批 此后30年标准疗法基本未变 存在明确的替代需求[4] * 平均移植肾脏存活期仅为10至15年 而美国患者平均移植年龄为50岁 导致许多年轻患者需要多次移植 但器官供应不足[5][6] * Tegoprubart的作用假设是通过消除他克莫司的副作用并更好地免疫保护器官 从而改善患者生活质量和延长器官存活时间[5] * 监管审批终点正在演变 传统复合终点(患者/移植物存活及活检证实排斥反应)并非长期存活的良好预测指标[7] * 新的终点iBOX被开发出来 其缩写版包含四个参数(eGFR DSA 蛋白尿 移植后时间) 在移植后12个月测量可强力预测长期移植物存活[7][8] * eGFR在iBOX计算中权重最高[9] * 美国FDA正在考虑新的审批路径 基础是非劣效性 但有可能基于 superiority 授予额外的标签声明[11] * 公司有两项进行中的临床研究 phase 1B(开放标签 主要终点安全性和耐受性)和 phase 2(首个优效性设计 头对头对比他克莫司)[14][15] * Phase 2研究(BESTOW)招募120名患者 按1:1随机分组 主要终点是12个月时通过eGFR测量的肾功能 研究效力为检测两组间8点的差异[15][34] * 在Phase 1B研究中 治疗组患者12个月时eGFR为68 而历史数据显示他克莫司标准疗法下的eGFR在50出头[17] * 在Phase 1B研究中 治疗组的缩写iBOX评分为-4.1 而历史CNI治疗的平均iBOX评分为-2.9 公司数据显著优于其他研究(包括BALADA子研究)[18][22] * iBOX预测长期移植物存活的C统计量约为0.8 而活检证实排斥反应的C统计量为0.5 意味着后者无法预测长期存活[19] * iBOX评分0.4的差异被认为具有临床意义[22] * Phase 1B研究的急性排斥反应率为18% 与BALADA子研究(低20%区间)一致 但高于他克莫司标准疗法(高个位数百分比)[23][24] * 这些排斥反应多为细胞介导 可通过类固醇或ATG治疗 且根据BALADA的长期随访数据 尽管初期排斥率较高 但长期肾功能和移植物存活更好[24][25] * FDA认可并非所有排斥反应都相同 其意义取决于免疫抑制类型 并指出belatacept虽有更频繁更严重的排斥 但患者结局更好[26] * 排斥反应的诊断基于组织病理学 是一种粗略的方法 与短期或长期器官存活无更多关联[27] * 公司不考虑与他克莫司联用 因为会牺牲安全性(换取理论上可能降低但无长期后遗症的排斥反应) 换取已知的具有终身后遗症的副作用(如糖尿病)[32][33] * Phase 1B中低剂量ATG似乎与较高的排斥反应频率相关 Phase 2的推荐ATG剂量略低(最高4.5 mg/kg)[36] * Tegoprubart在Phase 1B中显示出良好的安全性 未见他克莫司常见的严重问题 如移植物丢失、移植肾功能延迟恢复、死亡、药物诱导震颤或败血症[45] * 看到的病毒感染(如BK病毒 CMV)与管理标准疗法类似 通过抗病毒药物或暂时减少免疫抑制剂来处理[46] * 对于Phase 2 基本胜利是证明非劣效于他克莫司 而“全垒打”则是证明优效性 并兼具更好的安全性[47] **其他重要内容** * 移植免疫抑制剂是一个大市场 他克莫司上市30年后品牌年收入仍近15亿美元[48] * 美国每年进行约48,000例移植手术 其中近30,000例是肾移植[48] * 市场高度集中 约40个中心占据了50%的移植手术 约100个中心占据了80%的移植手术 类似于罕见病市场 利于小型生物技术公司商业化[48][50] * 公司的临床研究已在许多顶级中心开展 这些中心已在使用tegoprubart[51][53] * 未来12个月的关键价值创造里程碑 包括 2025年第四季度公布Phase 2 BESTOW研究数据 2026年4月获得FDA关于Phase 3终点和优效性路径的反馈 2026年下半年启动肾移植Phase 3试验[54][55][58] * 公司其他研发管线 胰岛细胞移植 预计到2025年底有9名患者完成移植 异种移植 马萨诸塞州总医院(MGH)已完成第三例肾脏异种移植[58]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Elodon - **行业**：生物制药、器官移植 纪要提到的核心观点和论据 公司选择专注移植领域的原因 - **科学层面**：历史数据显示，抗CD40配体是保护移植器官的最佳方式，在跨器官类型和物种的非人类灵长类动物移植研究中表现出色 [7] - **市场层面**：移植市场是已被验证的重磅市场，过去有多种药物实现了重磅销售，但几十年来创新不足，对能解决历史标准护理问题的新药需求大 [8] - **自身层面**：作为小型生物技术公司，移植市场具有集中性，类似罕见病市场，无需担心规模问题，可开展和推进项目 [9] Tegoprobart的优势和潜力 - **作用机制**：CD40配体是经过充分验证的靶点，阻断CD40配体比阻断受体更有效，原因包括靶点表达的细胞类型和方式不同、CD40配体可激活多种共刺激途径、阻断CD40配体可将CD4阳性T细胞转化为调节性T细胞 [20][21][24] - **临床前数据**：在非人类灵长类动物的肾脏移植和异种移植研究中，阻断CD40配体是预防移植排斥的最有效方法，优于当前标准护理药物他克莫司（Tacrolimus）和贝拉他昔单抗（Belatacept） [28][30][31] - **临床数据**：在肾脏移植的1B期研究中，13名患者的安全性良好，无高血糖、肝毒性或震颤等主要副作用，平均eGFR约为70.5，显著高于约53的平均水平；在胰岛细胞移植的试点研究中，三名患者均实现了稳定的胰岛移植物功能、改善了血糖控制并实现了胰岛素独立，且无意外不良事件 [95][100][117] - **市场潜力**：有望取代他克莫司成为移植领域的基石免疫抑制剂，可解锁胰岛细胞移植和异种移植等新市场，仅肾脏移植市场就可能达到重磅规模，且具有独特的商业动态 [13] IBOX作为替代终点的意义和价值 - **背景**：当前肾脏移植研究的主要终点“疗效失败”对长期移植物存活的预测性较差，无法满足改善长期移植物存活的需求 [59] - **定义和组成**：IBOX是一种复合生物标志物，由肾脏功能（eGFR）、蛋白尿、受者对移植物的免疫反应（主要是供体特异性抗体DSA）组成，可选择加入一年时的活检结果以增强评分 [60] - **验证和效果**：在四项独立的外部验证数据集中，缩写版IBOX（无活检）预测五年移植物丢失的C统计量为0.7 - 0.84，加入活检后的完整版IBOX在数值上有所改善，表明IBOX是预测五年移植物丢失的良好至强预测因子，优于急性排斥反应 [67][68][77] - **监管进展**：欧洲药品管理局（EMA）已将IBOX（缩写版和完整版）合格化为二期和三期试验的次要终点，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受IBOX的完整资格认定包进行审查，有望将其作为加速批准格式中的共同主要终点 [83][85] 公司的商业机会和前景 - **市场规模**：移植市场是已被验证的重磅市场，过去有多种药物实现了重磅销售，如环孢素（Cyclosporin）和他克莫司，Tegoprobart有望成为更大的药物，因为需求端和供应端都支持市场增长 [154][158] - **需求端**：患者寿命延长、高血压和糖尿病导致的终末期肾病增加，推动了对移植肾脏的需求增长 [158] - **供应端**：美国的器官移植数量增加，主要来自 deceased donors，新技术使更多高风险器官能够被移植，这些高风险器官可能更适合使用非肾毒性的Tegoprobart，有助于扩大市场 [159][160][161] - **支付方式**：美国的透析和移植肾脏的免疫抑制治疗由政府保障，约50%的患者使用医疗保险支付免疫抑制剂费用，这有助于确保患者能够获得新型药物 [162][163] - **市场集中度**：美国的肾脏移植市场集中，约220 - 230个移植中心进行肾脏移植，其中20%的中心完成了全国一半的肾脏移植，前80%的移植仅涉及约102个中心，小型公司可以建立必要的商业基础设施来销售药物 [164][165] - **其他机会**：除了肾脏、胰岛细胞、异种、肝脏和心脏移植外，还有其他类型的移植和治疗邻接市场，如肠道、肺移植等；此外，还有转换市场，即现有移植患者从当前免疫抑制剂转换为Tegoprobart的市场，以及抗体介导的排斥、移植物抗宿主病和脱敏等潜在市场 [166][167][168] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **公司的临床试验计划**：正在进行三项平行研究，包括1B期研究、二期BISTOR研究和扩展研究，预计在未来几个月公布1B期研究数据和二期研究的顶线结果 [91][104] - **胰岛细胞移植的进展**：正在进行的试点研究显示了Tegoprobart在胰岛细胞移植中的良好效果，计划扩展研究至更多患者，并测试在有肾功能损害的1型糖尿病患者中的应用 [117][120][121] - **异种移植的潜力**：在儿科心脏异种移植的动物模型中取得了良好结果，一只动物存活近700天，超过50%的队列存活超过一个月，Tegoprobart可预防异种致敏和同种致敏，促进T调节细胞功能恢复，有望解决器官短缺问题 [135][136][143] - **免疫耐受诱导的尝试**：启动了一项免疫耐受诱导IST试验，目前已在clintrials.gov上公布，有望让患者在移植后一段时间内停用免疫抑制剂，仍能保护器官 [169] - **与其他药物的比较和经验教训**：分析了贝拉他昔单抗（Belatacept）商业表现不佳的原因，包括研究与旧标准护理药物对比、出现罕见的进行性多灶性白质脑病（PML）等问题，公司将从中吸取教训，设计更好的临床试验 [205][206] - **药物剂量调整和副作用**：他克莫司的剂量会根据时间和急性排斥风险进行调整，但降低剂量会导致新抗体的产生，影响长期移植物存活，而Tegoprobart可避免这些问题 [220][221][223] - **IV输注的优势和解决方案**：认为IV输注不是市场采用的重大障碍，对于终末期肾病患者来说，每三周一次的IV输注与透析相比是不同的体验，且可避免其他副作用，同时公司正在研发皮下注射版本的Tegoprobart，以提供更多选择 [231][232]

核心观点 - Biogen启动felzartamab治疗原发性膜性肾病(PMN)的全球III期研究 预计2029年公布顶线数据 [1] - felzartamab是抗CD38抗体 针对PMN具有独特作用机制 目前该疾病尚无获批疗法 [1] - 公司通过收购Human Immunology Biosciences获得felzartamab管线 该药物最初由MorphoSys AG开发 [2] 研究设计 - III期PROMINENT研究将比较felzartamab与他克莫司在180例中高风险PMN患者中的疗效 [3][4] - 主要终点为第104周达到蛋白尿完全缓解的患者比例 同时评估血清aPLA2R抗体水平和患者报告结果 [5] - 研究将根据患者抗PLA2R抗体水平进行分组 [5] 疾病背景 - PMN是一种严重肾脏疾病 可导致肾衰竭 美国约3.6万患者 [6] - 当前治疗依赖免疫抑制剂或化疗 约三分之一患者治疗失败 [6] 其他研究进展 - 2025年公司还启动felzartamab在肾移植抗体介导排斥反应(IgA肾病)的III期研究 [7] - 此前II期研究显示 多数患者aPLA2R抗体水平一周内中位下降45% 六个月后超50%下降 [10] - 安全性方面主要为轻度至中度输注相关反应 [11] 公司表现 - 公司股价年内下跌17.9% 跑输行业3.6%的跌幅 [3] 行业比较 - Immunocore年内股价上涨6.4% 2025年每股亏损预估从1.57美元改善至0.86美元 [13] - Verona Pharma股价年内飙升103.7% 2025年每股收益预估从亏损0.07美元转为盈利0.22美元 [14] - Agenus股价年内大涨66.8% 2025年每股收益预估从亏损4.66美元转为盈利1.56美元 [15]

文章核心观点 - 百健公司宣布启动全球临床研究PROMINENT，评估felzartamab对比他克莫司治疗原发性膜性肾病（PMN）的疗效和安全性，felzartamab有潜力为PMN患者带来新治疗选择 [1][3] 分组1：研究介绍 - PROMINENT研究为104周、随机、开放标签、全球多中心的3期试验，预计招募约180名PMN成人患者，2029年得出结果，旨在评估felzartamab对比他克莫司在中高风险PMN参与者中实现蛋白尿完全缓解的疗效和安全性 [1][3] - 研究主要终点为第104周实现完全缓解（CR）的参与者百分比，将评估抗PLA2R（aPLA2R）自身抗体阳性和阴性患者，并根据PLA2R水平分层，关键次要终点包括felzartamab对血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体的影响和患者报告结局 [3] 分组2：药物介绍 - felzartamab是一种抗CD38抗体，临床研究显示其能选择性耗竭CD38+细胞，包括浆细胞，高达80%的PMN患者有由表达CD38的浆细胞产生的针对PLA2R的自身抗体（aPLA2R） [2] - felzartamab此前在两项2期研究M - PLACE（n = 31）和NewPLACE（n = 24）中进行了研究，在M - PLACE最终分析中，多数患者早在一周时就观察到aPLA2R滴度降低（中位降低45%），六个月治疗结束时多数患者有反应（降低>50%），同时观察到蛋白尿和血清白蛋白水平改善 [4] - 两项研究中报告的大多数治疗突发不良事件（TEAE）为轻度至中度，与felzartamab在PMN人群中的已知作用机制一致，最常见的TEAE是首次输注时的输液相关反应，强度大多为轻度至中度 [4] 分组3：疾病介绍 - PMN是一种严重的抗体介导的肾脏疾病，是肾病综合征的主要原因，有显著肾衰竭风险，美国估计患病率约为3.6万患者，目前尚无获批治疗方法，标准治疗包括免疫抑制剂到化疗，约三分之一患者无法实现缓解 [1][9] 分组4：公司介绍 - 百健成立于1978年，是一家领先的生物技术公司，致力于开创创新科学，提供新药以改变患者生活，为股东和社区创造价值，通过深入了解人类生物学和利用不同模式推进首创疗法或带来卓越疗效的疗法 [10] 分组5：其他信息 - 除了启动felzartamab治疗PMN的3期研究，百健今年还启动了另外两项felzartamab的3期研究，分别是针对成人肾移植受者晚期抗体介导排斥反应的TRANSCEND和针对IgA肾病的PREVAIL [5]