CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - 过继T细胞疗法（ACT）在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在实体瘤中因免疫抑制微环境、抗原异质性和迁移受限等因素疗效不足[2] - 装甲T细胞（Armoured T Cell）通过表达IL-2、IL-12等免疫调节因子增强抗肿瘤反应，但外周表达可能导致毒性[5] - 现有合成启动子系统（如NFAT）无法完全限制转基因表达于肿瘤部位，临床试验曾因严重毒性终止[6] 内源性基因启动子技术的创新应用 - 研究团队利用CRISPR基因敲入技术，将IL-12和IL-2分别插入NR4A2和RGS16内源性启动子位点，实现肿瘤局部化表达[8][9] - NR4A2启动子相比合成NFAT启动子展现更优的肿瘤特异性表达，显著提高小鼠长期存活率且无毒性[9][11] - 该方法激活内源性抗肿瘤免疫并改善CAR-T细胞多效性，适用于患者来源的CAR-T细胞[11] 临床潜力与长期免疫效应 - 治愈后小鼠对继发性肿瘤产生持久免疫力，表明该技术可预防肿瘤复发[12] - 内源性基因调控机制的应用有望扩大装甲T细胞的安全表达范围，突破实体瘤治疗中的免疫抑制和异质性挑战[15]