CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破 - 过继T细胞疗法（ACT）在血液系统恶性肿瘤治疗中成效显著，但在实体瘤中因免疫抑制微环境、抗原异质性和迁移受限等因素疗效不足[2] - 装甲T细胞（Armoured T Cell）通过表达IL-2、IL-12等免疫调节因子增强抗肿瘤反应，但外周表达可能导致毒性[5] - 现有合成启动子系统（如NFAT）无法完全限制转基因表达于肿瘤部位，临床试验曾因严重毒性终止[6] 内源性基因启动子技术的创新应用 - 研究团队利用CRISPR基因敲入技术，将IL-12和IL-2分别插入NR4A2和RGS16内源性启动子位点，实现肿瘤局部化表达[8][9] - NR4A2启动子相比合成NFAT启动子展现更优的肿瘤特异性表达，显著提高小鼠长期存活率且无毒性[9][11] - 该方法激活内源性抗肿瘤免疫并改善CAR-T细胞多效性，适用于患者来源的CAR-T细胞[11] 临床潜力与长期免疫效应 - 治愈后小鼠对继发性肿瘤产生持久免疫力，表明该技术可预防肿瘤复发[12] - 内源性基因调控机制的应用有望扩大装甲T细胞的安全表达范围，突破实体瘤治疗中的免疫抑制和异质性挑战[15]

CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病中的应用进展 - CAR-T细胞疗法已在血液恶性肿瘤领域取得显著效果，并扩展至实体瘤、感染性疾病及自身免疫疾病的临床试验[2] - 2024年入选Science年度十大科学突破，成功治疗系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病等疾病[2] - 德国Georg Schett教授团队2021年首次用CAR-T治疗系统性红斑狼疮患者，开辟新方向[3] 产业界动态与收购案例 - 艾伯维以21亿美元现金收购CAR-T公司Capstan（临床1期in vivo疗法）[2] - 阿斯利康2024年3月以10亿美元收购EsoBiotec，显示in vivo CAR-T发展潜力[2] 技术机制与靶点选择 - 当前疗法多采用自体T细胞，通过慢病毒载体引入CAR结构[5] - 主要靶向CD19或BCMA：CD19覆盖全B细胞谱系，BCMA侧重成熟B细胞群[11] - CD38靶点可清除早期分化B细胞，减少对成熟B细胞影响[12] 适应症范围与局限性 - 对B细胞/自身抗体核心疾病（如红斑狼疮、系统性硬化症）效果显著[8] - 对T细胞介导疾病（银屑病、炎症性肠病）需探索Treg或干细胞疗法[9] 临床挑战与解决方案 - 需开发双靶点组合以扩大B细胞谱系覆盖，降低脱靶风险[13] - 部分疾病（如多发性硬化症）临床终点评估周期长，研究难度大[10] 行业支持服务 - 义翘神州推出CAR-T全流程开发解决方案，覆盖靶点发现至临床前研究[14]

收购交易 - 艾伯维宣布以21亿美元收购Capstan Therapeutics以扩大自身免疫性疾病疗法产品线[1] - 自2023年修美乐专利到期后艾伯维已进行超过200亿美元的收购[1] - 通过交易艾伯维将获得Capstan的tLNP核心平台技术和体内CAR-T疗法技术[1] Capstan公司技术 - Capstan成立于2022年由宾夕法尼亚大学医学院顶尖团队领衔包括CAR-T先驱和mRNA技术奠基人[2] - 核心平台包括tLNP技术和体内CAR-T细胞直接改造的mRNA有效载荷技术[2] - 抗CD19体内CAR-T疗法CPTX2309已开始一期临床试验用于治疗B细胞介导的自身免疫疾病[2] CAR-T疗法市场 - CAR-T疗法市场规模2024年将突破110亿美元2034年有望达到2000亿美元[1] - 目前FDA已批准6款用于治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法[3] - 全球有数百种CAR-T和CAR-NK细胞产品在临床试验中[3] 技术突破 - 体内CAR-T疗法无需实验室细胞制造和体外扩增可解决当前疗法工艺复杂周期长价格高昂问题[1][2] - 体内CAR-T疗法有望成为可扩展现货型无需化疗预处理的新疗法[3] - 德国研究团队首次报告CAR-T成功治疗严重自身免疫性神经疾病的临床案例[4] 行业竞争 - 艾伯维凭借Skyrizi和Rinvoq在自身免疫药物领域占据强势地位预计2027年两款药物总销售额超310亿美元[5] - 艾伯维正与VertexBMS等制药巨头在自身免疫药物领域展开竞争[1] - Capstan曾获辉瑞拜尔诺华礼来BMS等投资总计1.65亿美元[5] 应用前景 - 体内CAR-T疗法在自身免疫疾病领域比肿瘤治疗更具潜力[3] - CAR-T疗法在治疗B细胞介导的自身免疫疾病如红斑狼疮硬化症等显示巨大潜力[3] - 体内CAR-T疗法要走向市场仍需经历漫长验证过程[3]

报告核心观点 - 体内CAR-T若被证明安全、有效，将带来细胞治疗范式转变，全球竞赛已打响，建议关注云顶新耀和石药集团 [2] - 中国创新药正“量变引起质变”，看好其5 - 10年产业趋势，中长期建议关注临床数据/商业化放量驱动、潜在BD可能的大品种、Pharma创新转型后价值重估、价值发现/静待花开等方向的企业 [2] 周专题：体内CAR-T：全球竞赛已打响 CAR-T细胞疗法概述 - CAR-T细胞疗法通过基因修饰使T细胞靶向识别和杀伤肿瘤细胞，流程包括外周血单核细胞采集、T细胞分离激活等6个主要步骤 [5] - 自2017年首个CAR-T细胞产品获批上市，截至2025年6月，全球有7款CAR-T细胞疗法获FDA批准，用于治疗白血病、淋巴瘤等恶性血液病，成为血液恶性肿瘤治疗的革命性技术 [8] 自体CAR-T细胞疗法现状 - 2024年自体CAR-T细胞疗法全球销售额合计超45亿美金，单产品销售最高的是Gilead的Yescarta，达15.7亿美金，同比增长4.81%，部分产品进入缓慢增长或负增长，也有产品保持高速增长 [11] - 自体CAR-T疗法制造过程繁琐、可及性低、价格昂贵，限制了其应用，美国约200个中心提供该疗法，患者需等待数周且费用高，许多能受益的人未接受治疗 [17][20] 体内CAR-T细胞疗法优势 - 体内细胞疗法是直接在患者体内改造细胞的治疗方法，核心优势是显著简化流程并降低成本，省去体外操作步骤，有望使单次治疗成本比目前商业CAR-T疗法低一个数量级 [24] 体内CAR-T技术路线及企业布局 - 实现体内CAR-T疗法的核心挑战是精准、高效且安全地递送至目标T细胞，主要形成慢病毒载体与RNA递送两大技术路线，制药巨头陆续布局该赛道 [31] - EsoBiotec有工程纳米抗体慢病毒平台载体，主要候选产品ESO-T01初步临床观察显示安全性和疗效良好，药代动力学特征与自体离体CAR-T疗法相当，2025年3月阿斯利康将以高达10亿美金收购 [35] - Umoja采用第三代工程慢病毒载体VivoVec，其CD19 CAR-T细胞疗法UB-VV111获FDA批准开展I期研究，与驯鹿生物合作的靶向CD22的体内CAR-T细胞疗法进入I期临床 [39] - Interius的体内CAR-T平台利用工程化慢病毒载体，INT2104临床试验已扩展到欧洲，中期安全性和概念验证数据有望在2025年下半年公布 [43] - Capstan Therapeutics转向使用纳米颗粒将RNA递送到T细胞，其基于CD8靶向LNP递送抗CD19 CAR mRNA的体内CAR-T策略展现出优异抗肿瘤疗效，正在进行治疗自身免疫性疾病的I期试验 [44][49] 国内相关企业进展 - 云顶新耀拥有完全整合且经过临床验证的mRNA平台，mRNA自体生成CAR-T项目取得多项临床前验证，在人源化小鼠肿瘤模型中实现有效靶细胞清除 [50][55] - 石药集团的SYS6020基于mRNA-LNP，具有细胞活率高、无基因组整合致瘤风险等优点，已获批治疗复发或难治性多发性骨髓瘤等疾病，其mRNA-LNP特性得到显著增强 [58] 行情回顾 周度组合表现 - 信达生物、康方生物、石药集团等周度组合公司有不同程度的涨跌幅，算数平均涨跌幅为 - 8.8%，相对A股创新药指数收益率为 - 3.5%，相对港股创新药指数收益率为 - 0.9%，相对大盘收益率为 - 8.3% [61] A股创新药表现 - A股创新药总市值TOP20公司本周大多下跌，跌幅前三的个股为诺诚健华（ - 15.3%）、迈威生物（ - 14.7%）、首药控股（ - 12.2%） [63][67] H股创新药表现 - H股创新药市总市值TOP20公司涨跌不一，涨幅前三的个股为亚盛医药（ + 15.9%）、雅各臣科研制药（ + 15.5%）、药明巨诺 - B（ + 14.7%），跌幅前三的个股为科笛 - B（ - 22.7%）、德琪医药 - B（ - 19.7%）、再鼎医药（ - 16.4%） [65][70] 每周更新 行业事件 - 第85届美国糖尿病协会期间多款创新减肥药物和减重创新机制数据披露 [2] - 先声药业与NextCure就CDH6 ADC新药达成战略合作，总金额7.5亿美金 [2] 药品交易及研发进展 - SIM0505等项目有交易动态，涉及首付款、里程碑金额等，部分项目处于I期临床等阶段 [74] - 达利雷生等药品获批上市，涉及失眠症、流感等疾病 [76] - 本周美国FDA有garadacimab等药品批准上市或申请上市 [78] - 中国有centanafadine等药品申报临床，涉及注意缺陷多动障碍、化脓性汗腺炎等疾病 [80]

CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用挑战 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中效果显著但在实体瘤中临床应用效果有限主要由于治疗效果不佳或剂量限制性毒性[2] - 开发能够引发强大且可控的免疫反应以消除高度异质性和免疫抑制性的实体肿瘤细胞群的CAR-T细胞疗法仍是一个关键挑战[3] 新型CAR-T细胞疗法的开发 - 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队开发了一种新型CAR-T细胞疗法靶向突变KRAS新抗原并在转移性肺癌、胰腺癌和肾细胞癌的异种移植模型中证明了其有效性[4][5] - 研究团队筛选了针对由肽-MHC复合物呈递的致癌性KRAS G12V突变（癌症新抗原）的结合剂并将这些新抗原结合剂整合到CAR-T细胞中构建了mKRAS-NeoCAR-T细胞[5] - 通过诱导分泌IL-12和基因敲除T细胞受体（TCR）增强了mKRAS NeoCAR-T细胞在体内的疗效和安全性[5] 研究的核心发现 - 工程化scFv在体外以高亲和力和特异性靶向突变型KRAS[6] - 靶向致癌KRAS突变的NeoCAR在体外和体内均表现出抗肿瘤反应[6] - 装备有可诱导IL-12（iIL-12）的NeoCAR能够提高抗原的可用性并增强杀伤作用[6] - TCR基因敲除提高了体内iIL-12 NeoCAR的安全性[6] 研究总结 - 该研究开发了一种靶向突变KRAS新抗原的CAR-T细胞疗法通过装备可诱导的IL-12（iIL-12）和敲除T细胞受体（TCR）提高了该疗法在多种实体瘤中的抗肿瘤疗效和安全性[8]

主力成本分析 - 当日主力成本为54.23元 [1] - 5日主力成本为56.04元 [1] - 20日主力成本为49.51元 [1] - 60日主力成本为45.87元 [1] 周期内涨跌停 - 过去一年内涨停1次 [1] - 过去一年内跌停1次 [1] 北向资金数据 - 持股量81.87万股 占流通比0.73% [1] - 昨日净买入7.23万股 昨日增仓比0.065% [1] - 5日增仓比0.021% [1] - 20日增仓比-0.016% [1] 技术面分析 - 短期压力位58.00元 [2] - 短期支撑位53.10元 [2] - 中期压力位58.00元 [2] - 中期支撑位43.01元 [2] - 短线趋势不明朗 静待主力资金选择方向 [2] - 中期趋势不明朗 静待主力资金选择方向 [2] K线形态 - 出现三只乌鸦形态 可能见顶回落 [2] - 出现双飞乌鸦形态 行情将见顶回落 [2] 资金流数据 - 主力资金净流出4473.82万元 占总成交额-16% [2] - 超大单净流出2776.60万元 [2] - 大单净流出1697.22万元 [2] - 散户资金净流入416.84万元 [2] 关联行业/概念板块 - 医疗服务板块下跌0.95% [2] - CRO板块下跌0.93% [2] - 人工智能板块下跌0.32% [2] - CAR-T细胞疗法板块上涨0.45% [2]

核心观点 - 邦耀生物开发的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品TyU19在国际上首次成功治疗难治性免疫介导的坏死性肌病和弥漫性皮肤系统性硬化症，实现长期缓解[2] - TyU19在治疗难治性系统性红斑狼疮(SLE)中显示出显著安全性和临床疗效，3名患者均达到SRI-4标准定义的临床持久缓解[3][6][7] - 该疗法采用CRISPR-Cas9基因编辑技术对TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因进行系统性敲除，创新性突破显著[11] - 研究尝试了"不清淋回输"的全新治疗模式，即便不进行清淋预处理仍展现卓越效果[11] 技术突破 - TyU19是健康供体来源、多重基因组编辑的同种异体CD19靶向CAR-T细胞产品[2] - 通过CRISPR-Cas9技术系统性敲除TRAC、HLA-A、HLA-B、CIITA及PD-1基因[11] - 采用极低强度淋巴细胞清除方案，甚至尝试"不清淋回输"新模式[11] - CAR-T细胞在体内扩增旺盛，第14天达到峰值，有效清除B细胞[6][7] 临床效果 - 3名难治性SLE患者接受100万细胞/千克体剂量输注，完成12个月随访[5][6] - 未出现GvHD、CRS或ICANS等严重不良事件[6][9] - 患者血清中自身抗体显著减少，B细胞百分比和绝对计数显著降低[6][7] - 所有患者在最终评估时均达到SRI-4临床缓解标准[3][7][9] 研究意义 - 标志着通用型CAR-T治疗从探索走向转化应用的关键跨越[4] - 为自身免疫性疾病治疗开辟全新路径[11] - 同种异体CAR-T疗法在SLE治疗中显示出重大潜力[3][7][9] - 相关研究成果连续发表在Cell、Cell Med和Cell Research等顶级期刊[2][3][9][10]

肿瘤治疗领域进展 - 《JAMA Oncology》创刊十周年社论总结过去十年肿瘤治疗重大进展 并将斯丹赛生物的GCC19CART技术评为"真正有潜力成功的新一代癌症疗法" [1] - GCC19CART在晚期转移性结直肠癌(mCRC)治疗中展现出57%的客观缓解率(ORR)和26.1个月的中位总生存期(mOS) 应答患者两年存活率达75% [3] - 美国I期临床试验显示 在每公斤体重2X10^6CAR-T细胞剂量下 5名患者中4名达到部分缓解(PR) ORR达80% [3] 斯丹赛生物技术突破 - 公司自主研发的CoupledCAR平台技术通过多基因协同调控模块 解决CAR-T细胞在实体瘤中浸润困难等问题 显著提升活性和持久性 [4] - GCC19CART作为单一治疗手段未联合其他药物 在治疗接受多线标准治疗的mCRC患者中取得突破性进展 [3] - 该技术已获美国FDA临床试验批准和快速通道资格 当前美国临床试验CARAPIA-1正在进行中(编号NCT05319314) [6][7] 行业影响与未来布局 - 斯丹赛生物的技术被国际顶级期刊认可 彰显中国原创创新在全球肿瘤治疗前沿的影响力 [5] - 公司持续拓展CoupledCAR平台在前列腺癌 胰腺癌等多种实体瘤中的应用 [5][7] - 除结直肠癌外 公司已布局针对前列腺癌 胰腺癌等实体瘤的丰富CAR-T候选药物管线 [7]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 2025 年 4 月 29 日，西班牙拉巴斯大学医院的研究人员在 Cell 子刊 Med 上发表了题为： CD19 CAR-T cell therapy in a pediatric patient with MDA5+ dermatomyositis and rapidly progressive interstitial lung disease 的案例 报道。 该研究使用 CD19 CAR-T 细胞治疗了 1 例 MDA5+ 皮肌炎合并快速进展性间质性肺病的患儿，显示出了有 效性和安全性，治疗至今 11 个月内，患者的病情逐渐好转并实现免疫抑制剂停药缓解。 在这项最新研究中，研究团队介绍了第二代 CD19 CAR-T 细胞疗法首次用于一名患有严重 MDA5+ DM- RPILD 的儿童患者的情况。 在 CAR-T 细胞注射前 34 天 （-34 天） ，常规治疗使 MDA5+ DM-RPILD 患者病情稳定。由于在 B 细胞再 生障碍的情况下 CAR-T 细胞扩增，怀疑深层组织中存在可能作为靶细胞的 CD19+ B 淋巴细胞。未出现发热 或细胞因子释放综合征/细胞 ...