基因治疗技术突破 - 一种名为“AAVLINK”的新型基因治疗策略被提出，成功攻克了利用腺相关病毒载体高效递送长基因的难题，有望显著推动针对孤独症、癫痫等神经系统疾病和其他遗传病的基因治疗临床应用[1] - 该技术由中国科学院深圳先进技术研究院和北京大学第一医院合作完成，研究发表于《细胞》期刊[2] AAV载体技术瓶颈与解决方案 - 腺相关病毒载体被认为是理想的基因递送工具，但其运载容量有限，最多只能递送约4.7kb（4700个碱基对）的基因组，而许多与孤独症、癫痫相关的致病基因长度超过了此容量[2] - 现有的双AAV运输策略存在重组效率低、易产生无效或有害的截断蛋白等问题[3] - AAVLINK技术将长基因分成两段，分别装入两个AAV载体，并利用Cre重组酶和lox位点实现两段基因在细胞内的精准重组，从而表达完整功能蛋白[3] - 团队进一步开发了2.0版本，实现了Cre重组酶的瞬时表达与及时清除，解决了潜在的基因重排和免疫反应等生物安全问题[3] 技术验证与效能 - 该技术在多种细胞中能够高效重构大片段基因，且不产生截断蛋白，重组效率显著优于传统方法[4] - 在动物模型体内验证中，该技术成功重构并恢复了孤独症致病基因Shank3和癫痫致病基因SCN1A的完整功能，有效改善了相关模型小鼠的行为和癫痫表型[4] - 研究团队系统筛选了193个长度超过4kb的人类致病长基因，涵盖孤独症、癫痫、杜氏肌营养不良、遗传性耳聋、视网膜病变等疾病，实现了超过11kb基因载荷的高效重组递送[4] - 数据库还整合了5种基因编辑工具，为该技术的广泛应用提供了参考[4] 临床意义与应用前景 - 该技术有望为儿童难治性癫痫提供创新性根治方案，目前针对癫痫发作症状的对症治疗药物不能解决根本问题，且可能带来不良反应[6] - 该研究开发的高效、易扩展的长基因AAV递送策略，是迄今为止针对长基因递送挑战提出的最为安全高效的解决方案之一[6] - 研究团队构建的AAV长基因递送载体工具平台已开放使用，未来相关领域的研究团队可更专注于疾病机制探索和治疗方案优化等核心问题[5] - 未来研究将优化该技术在全身的递送效率，深入机制研究，建立疾病预测模型，并开展在灵长类动物模型的系统验证和临床前研究，以推动技术转化落地[6]