ADC药物的行业背景与潜力 - ADC药物结合了单克隆抗体的靶向性、细胞毒性有效载荷和可控释放的连接子，实现了对癌细胞的精准杀伤，是“魔法子弹”理念的实践[2] - ADC的出现使癌症治疗从传统化疗转向更具针对性的方法，目前已有十多款ADC药物获批上市，另有数百种处于临床试验阶段[2] ADC在非小细胞肺癌（EGFR-TKI耐药）中的研究进展 - 一项贝叶斯网络荟萃分析确定了19项随机对照试验，涉及4039名参与者，评估了ADC在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者中的疗效[5][6] - 分析表明，靶向TROP2的ADC药物芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）相较于传统化疗，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[6] - 另一款靶向TROP2的ADC药物德达博妥单抗（Dato-DXd）也显示出具有临床意义的治疗效果[6] - Sac-TMT在无进展生存期方面，相对于几乎所有对照方案（包括基于免疫检查点抑制剂和双特异性抗体的策略）均具有统计学上的显著优势[7] - 研究结论认为，对于EGFR-TKI治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，Sac-TMT、Dato-DXd以及基于双特异性抗体的治疗方案是最有效且毒性可控的选择[7] ADC联合PD-1抑制剂在转移性尿路上皮癌中的研究进展 - 一项多中心真实世界研究评估了靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin）联合PD-1抑制剂治疗转移性尿路上皮癌的疗效与安全性，共纳入63例患者[9][11] - 患者平均年龄67岁，71.4%为男性，最常见的转移部位为淋巴结[11] - 联合治疗的客观缓解率（ORR）为71.4%，疾病控制率（DCR）为87.3%，中位无进展生存期（PFS）为10.5个月[11] - 治疗响应情况：19.0%（12例）患者达到完全缓解（CR），52.4%（33例）患者达到部分缓解（PR），15.9%（10例）患者病情稳定[11] - 最常见的治疗相关不良事件包括疲劳（36.5%）、贫血（34.9%）、瘙痒（33.3%）、周围感觉神经病变（28.6%）和恶心（28.6%）[11] - 仅11.1%（7例）患者出现3级治疗相关不良事件，未观察到4级或5级不良事件[11] - 研究结论认为，该联合方案作为一线治疗显示出良好的疗效和可控的安全性[12] ADC在晚期乳腺癌（HER2阳性和低表达）中的研究进展 - 一项多中心观察性真实世界研究评估了靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在中国HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，共搜集61位参与者数据[12][14] - 主要终点无进展生存期（PFS）在HER2低表达组为10.51个月，在HER2阳性组为10.18个月[14] - 次要终点方面，HER2低表达组客观缓解率（ORR）为37.93%，疾病控制率（DCR）为79.31%；HER2阳性组ORR为62.50%，DCR为87.50%[14] - 中位缓解时间（TTR）在HER2低表达组为1.28个月，在HER2阳性组为1.31个月[14] - 亚组分析显示，一线使用T-DXd治疗与增加的临床获益相关[14] - T-DXd治疗相关的主要不良事件为胃肠道反应和骨髓抑制，主要为1-2级，未报告严重4/5级不良事件[14] - 这是中国首个关于T-DXd治疗晚期乳腺癌的多中心真实世界研究，结果表明T-DXd可能是一种适用于不同HER2表达水平晚期乳腺癌患者的有效且不良反应可控的抗肿瘤药物[15] 行业总结与展望 - 相关研究表明，ADC药物的应用范围已超出乳腺癌，展现出在泛肿瘤治疗中的巨大潜力[16] - 这些进展也显示了中国在ADC这一前沿治疗领域的创新能力[16]

文章核心观点 - 抗体药物偶联物通过结合抗体的靶向性与细胞毒性药物的效力，推动了癌症治疗发展，但其疗效和安全性仍面临挑战[2] - 一篇发表于2025年9月30日的综述系统探讨了ADC当前面临的挑战与创新解决方案，旨在实现精准癌症治疗[3][4] ADC的发展现状与理论基础 - ADC的设计理念源于20世纪初的“魔法子弹”概念，旨在选择性靶向病原体或癌细胞[7] - 截至2024年，全球已有15种ADC获批上市，其中12种获美国FDA批准，超过1000种ADC在研，包括268种处于临床试验阶段和813种处于临床前阶段[8] - 与单独抗体相比，ADC不依赖抗体依赖的细胞毒作用，并能靶向对肿瘤生存非必需的抗原，拓宽了适用性[8] - 与传统细胞毒药物相比，ADC能将药物效应集中于肿瘤组织，从而允许使用更高活性的毒素[8] - 靶向HER2的ADC药物曲妥珠单抗德鲁替康极大地改变了HER2高表达和低表达肿瘤的治疗格局，展现出泛肿瘤治疗潜力[8] ADC的结构与作用机制 - ADC由三个模块化组件构成：用于靶点识别和药物载体的抗体、用于偶联及可控释放的连接子、作为细胞毒性治疗剂的有效载荷[10] - ADC的基本机制包括：特异性结合肿瘤表面抗原、通过内吞作用内化、在溶酶体中切割连接子释放细胞毒性载荷、诱导靶细胞死亡，部分载荷可扩散产生旁观者杀伤效应[12] ADC面临的主要挑战 - **抗体“汇流”效应**：抗体与正常组织表达的抗原结合，降低药物在肿瘤部位的生物利用度[14] - **结合位点屏障效应**：抗体与血管附近抗原的高亲和力结合限制了药物向肿瘤内部的渗透，导致分布不均[14] - **肿瘤异质性**：肿瘤细胞间抗原表达不一致，导致ADC摄取量和治疗效果不均衡[14] - **靶点下调**：肿瘤细胞下调靶点会减少表面抗原可用性，限制ADC的结合和内化，影响有效载荷传递[14] ADC的优化与创新解决方案 - **连接子优化**：通过三种方法提高释放特异性和降低脱靶毒性：改良内源性触发器、利用肿瘤微环境相关触发器、通过外源刺激实现可控释放的生物正交触发器[16] - **新兴策略与有效载荷多样性**： - 免疫刺激抗体偶联物通过激活先天免疫来增强抗癌免疫反应[18] - 降解剂抗体偶联物利用PROTAC机制诱导靶向蛋白降解，引发细胞凋亡等效应[18] - 放射性核素偶联物将放射性毒性载荷递送至肿瘤细胞诱导DNA损伤，并产生跨膜辐射旁观者效应[18] - **针对关键模块的综合解决方案**： - **抗体/靶点**：解决方案包括改进生物标志物、使用双特异性ADC增强肿瘤微环境分布、采用放射性标记成像进行动态测量[21] - **连接子**：解决方案包括开发新型触发机制、进行空间修饰、优化药代动力学[21] - **有效载荷**：解决方案包括开发多样化有效载荷、采用组合/序贯策略、开发多有效载荷ADC或联合耐药性抑制剂[21] 未来发展方向 - 需要重新评估连接子设计中的传统假设，例如对最大稳定性的倾向，以改善临床结果[22] - 新兴的有效载荷策略扩大了治疗可能性，但也带来了新的安全性挑战[22] - 仅增加ADC的结构复杂性并不足够，理解肿瘤递送障碍以及弥合临床前与临床研究之间的差距对于充分发挥ADC在精准肿瘤学中的潜力至关重要[22]