纪要涉及的行业或公司 * 公司：Terns Pharmaceuticals (纳斯达克代码：TERN) [1] * 行业：生物制药，专注于慢性粒细胞白血病治疗领域 [2] 核心观点和论据 1. 药物Tern 701的疗效数据表现卓越 * Tern 701在治疗慢性粒细胞白血病中显示出前所未有的疗效 [2] * 在所有剂量组中，24周时达到主要分子学缓解的患者比例为64% (18/28) [10][22] * 在推荐二期剂量范围（320毫克及以上）的患者中，24周MMR率高达75% [8][10][31] * 24周时达到深度分子学缓解的比例为29%，在320毫克及以上剂量组中为36% [22][31] * 在既往接受过Asciminib治疗的患者亚组中，24周MMR率为43% (3/7) [10][24][25] * 在既往接受过Asciminib、Ponatinib和/或Enliven 001治疗的患者亚组中，24周MMR率为50% [10][24][25] * 100%的患者维持或改善了其分子学反应，近75% (28/38) 的患者较基线有所改善 [23] * 疗效数据在基线疾病负担不同的患者中均表现良好，包括基线转录本>10%的患者中近一半达到MMR [23] 2. Tern 701的安全性及便利性优势显著 * 安全性特征令人鼓舞，大多数治疗中出现的不良事件为低级别，所有3级不良事件发生率均低于10% [8][10][11] * 未观察到胰腺毒性或具有临床意义的血压变化 [8][11][18] * 与Asciminib相比，Tern 701在胰腺毒性和高血压方面显示出差异化的安全性 [7][18] * 每日一次给药，无需考虑进食，提高了患者依从性 [8] * 剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性，也未确定最大耐受剂量 [11][16] * 血液学不良事件发生率低，3级血小板减少和中性粒细胞减少发生率均低于10%，且未显示明显的剂量关系 [17] 3. 与现有疗法（尤其是Asciminib）的对比凸显竞争力 * Tern 701的24周MMR率（75%）是市场上或在研其他疗法的2-3倍 [34] * Tern 701的DMR率（36%）是Asciminib在类似难治性人群中数据的数倍 [34] * Tern 701在Asciminib经治患者中显示出比Asciminib在未接受过变构抑制剂治疗的患者中更高的缓解率，数据尤其引人注目 [33] * Asciminib的24周MMR未达率在二线/三线试验中分别为57%和75% [6] * Asciminib存在胰腺毒性和高血压风险，且需空腹给药以避免60%的药时曲线下面积暴露量降低 [7] * 诺华已将Asciminib的峰值销售预测大幅上调至超过40亿美元 [5] 4. 临床研究进展与后续开发计划 * Cardinal I期研究入组了超过85名患者 [3][41] * 研究人群为难治性患者，近40%的患者既往接受过Asciminib治疗，其中75%因疗效不足而停药 [10] * 患者既往接受过中位数为3种TKI治疗，60%的患者接受过三种或以上既往治疗 [15] * 87%的患者仍在接受治疗，中位治疗持续时间为6.1个月，最长可达一年半 [16] * 2026年的关键催化剂包括：分享Cardinal研究的扩展长期数据、选择用于关键研究的单一剂量（320或500毫克）、获得监管反馈以启动关键研究 [37][42] * 计划开展两项交错、平行的关键研究，分别针对二线及以上和一线CML患者 [37] 5. 市场定位与商业潜力 * CML是一种慢性疾病，大多数患者需要终身治疗，约40%的患者在五年内因疗效不足或副作用而转换疗法 [4] * 公司认为Tern 701主要是一线和二线疗法，能为患者带来最大获益 [39] * 在G7国家，每年约有17,000名新患者，每年约有7,000名患者从一线治疗转为二线治疗 [39][40] * 历史上，在CML中提高疗效和/或安全性标准的新疗法，即使在存在有效仿制药的情况下，也能占据超过一半的市场份额 [6] * Asciminib上市后迅速被市场接受，在美国一线治疗中上市仅三个季度就占据了22%的份额，在二线和三线治疗中新品牌份额超过50% [5] 其他重要内容 1. 药物作用机制与耐药性 * Tern 701是下一代口服变构BCR-ABL抑制剂 [2] * 临床前和临床数据显示，Tern 701对导致Asciminib耐药的F317L等非肉豆蔻酰口袋突变具有更强效力，可能克服此类耐药 [29] * 这表明Tern 701与Asciminib在结合肉豆蔻酰口袋以失活BCR-ABL的方式上可能存在内在差异 [29][47] 2. 患者人群与试验设计细节 * Cardinal研究分为剂量递增（160-500毫克，每日一次）和随机剂量扩展两部分 [12] * 截至2025年9月13日数据截止日，有63名患者入组 [12] * 疗效可评估集包含38名患者，使用与Asciminib I期研究相同的评估标准 [20] * 患者基线疾病负担高，57%的患者基线转录本高于1%，44%高于10% [15] * 64%的患者因疗效不足（根据ELN 2020标准）停用既往TKI，29%因耐受性不佳停药 [15] 3. 对深度分子学缓解意义的阐述 * DMR是许多一线患者寻求的治疗目标，可能使他们能够停止治疗并获得功能性治愈 [9] * 虽然达到比完全细胞遗传学缓解或MR2更深的缓解未显示总生存期获益，但MMR的获得预示着完全细胞遗传学缓解的持续时间更长 [51] * 因此，达到比MMR更深的DMR可能会进一步改善对生存有影响的终点的持续时间 [52] 4. 问答环节补充要点 * 公司对在一线研究中将Asciminib作为对照组持开放态度，现有数据给予其成功的高概率信心 [45] * 剂量选择（320毫克 vs 500毫克）需要更多患者数据和更长的随访时间来确定，预计在2026年上半年完成 [49][60] * 预计疗效数据从晚期线向早期线（如一线）转换时，缓解率会进一步提高（根据历史模式有2-3倍提升） [58][59] * 早期采用可能发生在二线及以上人群，无论患者从何种疗法转换而来 [64] * 治疗失败的患者很少（4例），且多集中在早期低剂量组 [68][69]

临床试验结果总结 - TERN-601在12周二期临床试验中显示出最高4.6%的安慰剂调整后体重减轻[1][3] - 500毫克剂量组实现统计学显著体重减轻（p值<0.0001）[3] - 试验中134名接受TERN-601治疗的参与者有11.9%因不良事件中止治疗，8.2%需要剂量调整[4][6] 安全性与耐受性数据 - 胃肠道不良事件最常见，恶心发生率为56%，呕吐发生率为26.9%[6][9] - 所有胃肠道不良事件均为轻度或中度，未出现严重胃肠道不良事件[9] - 三名参与者在治疗后随访期出现无症状、可逆的3级肝酶升高，其中两例被认为与药物相关[1][9] 公司战略调整 - 公司决定不推进TERN-601的研发，并停止在代谢疾病领域的进一步投资[1][2] - 重申将重点开发TERN-701，这是一种用于慢性髓性白血病的潜在最佳同类BCR-ABL抑制剂[1][2] - TERN-701的CARDINAL一期临床试验数据预计将于本季度公布[1][2] 试验设计与参与者特征 - FALCON二期试验是一项在美国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[7][10] - 参与者主要为女性（78-79%），平均年龄47-53岁，平均体重99-102公斤，平均BMI 36-37 kg/m²[5][10] - 主要终点为12周内与安慰剂相比的体重百分比变化，次要终点包括安全性和达到≥5%体重减轻的参与者比例[10]

文章核心观点 公司宣布支持TERN - 701治疗慢性髓性白血病（CML）潜力的临床前数据将在EHA25会议上进行口头报告，该数据显示TERN - 701在多种BCR - ABL变体上比asciminib有更好的效力，且1期CARDINAL研究早期剂量递增数据显示其在经大量预处理的CML患者中有良好分子反应 [1] 分组1：TERN - 701临床前数据 - TERN - 701是针对ABL肉豆蔻酰口袋的下一代变构BCR - ABL抑制剂，临床前数据显示其对BCR - ABL癌蛋白活性位点、P环和变构区域的20多种临床相关耐药突变有效力，支持其比现有疗法有临床益处 [2] - 公司首席医疗官表示临床前数据为正在进行的1期研究中的临床反应提供了机制见解，TERN - 701对几种耐药突变的效力比asciminib更强，有望成为各线CML患者的最佳疗法 [3] 分组2：口头报告详情 - 报告标题为“Characterization & Efficacy of TERN - 701 in Pre - Clinical Models of Chronic Myeloid Leukemia”，编号S169，属于“Novel Approaches of CML Treatment”会议 [4] - 报告时间为2025年6月13日17:00 - 18:15 CEST，演讲者是公司发现科学家Ben Parson [4] 分组3：TERN - 701和CARDINAL 1期临床试验 - TERN - 701正在CARDINAL试验（NCT06163430）中评估，该试验是全球多中心剂量递增和剂量扩展的1期临床试验，评估其在既往治疗过的慢性期CML患者中的安全性、耐受性和有效性 [5] - 1期CARDINAL研究的剂量递增部分于2025年1月完成，最高剂量500 mg QD未观察到剂量限制性毒性，剂量扩展部分于2025年4月启动，患者将随机分配到320 mg或500 mg QD两个剂量组，每组最多40名患者 [5] - 2025年第四季度预计的额外安全性和有效性数据将包括更大患者队列、更长治疗时间以及6个月主要分子反应（MMR）的批准终点数据 [5] - 此前公布的试验剂量递增部分的阳性中期数据显示，在基线BCR - ABL转录水平高的经大量预处理的CML患者中，从最低剂量开始就有良好分子反应，且安全性良好，无剂量限制性毒性、不良事件相关治疗中断或剂量减少 [6] - 正在进行的健康志愿者研究中关于药物相互作用（DDIs）的数据表明，TERN - 701不是CYP3A4或OATB1/3的临床相关抑制剂，减少了联合用药的潜在风险，并与asciminib形成差异 [7][8] 分组4：公司介绍 - 公司是临床阶段生物制药公司，开发小分子候选产品组合以治疗包括肿瘤和肥胖在内的严重疾病，其管线包含三个临床阶段开发项目和一个临床前GIPR调节剂发现项目 [9]