临床开发进展 - 公司已完成lonvoguran ziclumeran（lonvo-z）用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）的全球3期HAELO研究的患者入组 [1] - 3期研究顶线数据预计在2026年上半年公布 [1] - 公司计划在2026年下半年提交生物制剂许可申请（BLA） [1] - 公司预计在2027年上半年在美国推出该疗法 [1] - 患者入组在首例患者给药后九个月内完成 其中近一半患者来自美国 [2] - 公司计划在2025年第四季度公布正在进行的1/2期研究中2期部分患者的更长期数据 [3] 药物特性与潜力 - lonvo-z基于诺贝尔奖获奖的CRISPR/Cas9技术 有潜力成为HAE的首个一次性治疗药物 [4] - 该疗法是一种研究中的体内CRISPR基因编辑疗法 旨在通过灭活KLKB1基因来预防HAE发作 [4] - 1/2期临床中期数据显示发作率显著降低 激肽释放酶水平出现一致、深入且持久的降低 [4] - lonvo-z已获得五项重要的监管认定 包括美国FDA的孤儿药和再生医学先进疗法（RMAT）认定 英国MHRA的创新许可和访问途径（ILAP）认定 欧洲EMA的优先药物（PRIME）认定 以及欧盟委员会的孤儿药认定 [4] 疾病背景 - 遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病 其特征是身体各器官和组织出现严重、反复和不可预测的炎症发作 可能令人痛苦、致残并危及生命 [5] - 估计每50,000人中有一人受HAE影响 [5] - 目前的治疗方案通常需要终身治疗 可能包括每周两次或更频繁的慢性静脉或皮下给药 或每日口服给药 以确保持续的疾病控制 [5] - 尽管进行慢性给药 突破性发作仍会发生 [5]

财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司主要候选药物Edit 401在临床前研究中表现出卓越的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）效果 在所有测试模型中均实现了90%的平均LDL-C降低 显著优于当前标准疗法（他汀类和PCSK9抑制剂）40%至60%的降低水平 [5][18] - 临床前数据显示 Edit 401治疗后LDL受体（LDLR）蛋白水平平均增加至少六倍 这支持了其显著降低LDL水平的能力 [12][83] - 公司预计将在2026年底前获得Edit 401的人体概念验证（POC）数据 [6][19] 各个市场数据和关键指标变化 - 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球主要死亡原因 对美国医疗系统构成重大负担 预计到2035年全国支出将超过3000亿美元 [6] - 高脂血症是一种高度流行的疾病 仅在美国就影响超过7000万患者 [7] - 当前标准疗法未能使高达75%的确诊心血管疾病患者达到预期的LDL降低目标 [7][41] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司的体内基因编辑策略基于其INDEL技术 旨在编辑非编码元件以实现基因表达的功能性上调 以解决功能丧失或有害突变 这与行业内其他公司采用的基因敲低策略不同 [10] - Edit 401有潜力成为一种一次性的治疗方法 提供终身的LDL降低和持久的心血管风险降低 其预期的典型生物制药利润率提供了一个非常有吸引力的商业模式 [6][18] - 公司通过战略合作伙伴关系获得经过验证的LNP组件 用于递送其专有的CRISPR-Cas9酶和双向导RNA [14][97] - 即使将资源集中在推进领先的401项目上 公司仍致力于其造血干细胞（HSC）项目的临床前推进和优化 并探索其他组织和细胞类型 [20][24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对Edit 401的潜力充满信心 认为其90%的LDL降低效果可能超越当前标准疗法 并为高脂血症患者带来变革性益处 [8][18] - 基于非人灵长类动物（NHP）研究的积极数据以及该治疗领域NHP数据对人类的高度可转化性 管理层对将Edit 401快速推进至临床持有乐观态度 [14][35][54] - 管理层强调了长期、深度降低LDL的重要性 引用临床干预试验表明每降低40 mg/dL的LDL-C 五年内心血管事件风险降低约20% 并且终生维持极低LDL水平可带来更大的风险降低 [7][32][55] 其他重要信息 - Edit 401的作用机制是通过在LDLR基因的3'非翻译区（UTR）创建优化的、专有的缺失 来增加LDLR蛋白的产生 从而促进LDL的清除 [11][12] - 该策略得到了在冰岛一个家庭中发现的天然遗传变异的验证 该变异与显著较低的LDL水平（低至13 mg/dL）相关 且未观察到不良健康后果 [11][47] - 在NHP研究中 所有剂量水平（1.5 mg/kg至4 mg/kg）均显示出90%的LDL降低 效果在给药后48小时内即可观察到 并持续一个月的研究期间 仅观察到短暂且可逆的肝酶升高 无其他不良反应 [14][108] - 公司预计人体剂量将低于1 mg/kg [35] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 计划首先在哪些患者群体中测试Edit 401 - 回答指出 杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和其他难治性患者群体是明显的选择 最终选择将取决于与监管机构的讨论 [22][23] 问题: 造血干细胞（HSC）项目是否仍是第二优先项目 - 回答澄清 公司对HSC项目和其他肝外项目的临床前推进和优化的承诺依然坚定 提及的第三种组织是关于年初设定的额外目标 [24] 问题: 达到90%的LDL降低是否会比当前标准疗法带来更低的心血管风险 - 回答引用临床数据 指出每降低40 mg/dL LDL-C 五年内心血管风险降低约20% 并且达到极低LDL水平的患者风险降低更大 且无安全性风险 终生降低LDL-C与更大的心血管疾病风险降低相关 [31][32] 问题: 临床前看到的90%LDL降低在人类中是否可转化 预期降低水平是多少 以及达到效果所需的肝细胞编辑百分比 - 回答指出 NHP中的LDL降低数据对该领域具有高度可转化性 所有测试剂量均显示90%降低 预计人体剂量低于1 mg/kg 关于编辑百分比的数据将在未来的科学会议上分享 [34][35][53][56][57] 问题: 是否研究了调节5'上游区域以及其他竞争格局和定位问题 - 回答解释 策略侧重于利用人类遗传学（冰岛变异）来去风险化 因此专注于3' UTR 关于竞争格局 Edit 401在效果大小上具有显著优势 并且有大量患者未达到治疗目标 其一次性、高效特性具有差异化 [38][40][41] 问题: 如何模拟冰岛人群的突变 以及长期安全性问题 - 回答说明 使用的是专有的、优化的缺失策略 并非完全复制2.5 kb缺失 关于安全性 冰岛队列提供了遗传去风险化 PCSK9抑制也部分验证了增加LDLR的途径 并且干预试验中达到极低LDL的患者没有安全性问题 [45][47][48][49] 问题: 达到90%降低所需的最小有效降低水平和肝细胞编辑百分比 - 回答重申 60%的降低已被证明有益 但公司对变革性的90%降低充满信心 因其有生物学合理性、遗传验证和NHP数据的良好预测价值 编辑百分比数据将在未来分享 [54][56][57] 问题: 关于终身降低与可逆治疗的权衡 以及人体POC数据中除LDL降低和安全性外的其他观察指标 - 回答指出 大量患者难以达到目标且依从性差 因此高效、一次性的疗法对特定患者群体具有吸引力 并与KOLs、医生和支付方讨论过 对于POC数据 主要关注点是LDL降低、剂量水平和安全性 [61][62][63][64] 问题: 在不同基线LDLR表达的患者中是否预期疗效差异 以及是否会根据基线LDLR设定入组标准 - 回答指出 在低基线和高基线LDL-C水平下均观察到降低 且其GalNAc靶向的LNP递送不依赖于LDLR 其策略通过增加LDLR产生来针对疾病的根本原因 因此应适用于不同患者群体 目前不预期需要根据基线LDLR设定限制 [68][69][70][71][72] 问题: LDLR表达水平与预处理的比较 以及基准 - 回答指出 在NHP中观察到LDLR蛋白平均增加至少六倍 这远高于PCSK9抑制所能达到的水平 因为PCSK9抑制是通过减少LDLR的回收/破坏来起作用 而Edit 401是增加蛋白质的产生 [76][83][84] 问题: 胆固醇代谢的复杂性 以及长期是否会触发其他补偿机制 - 回答指出 胆固醇代谢已被充分研究 临床前实验耐受性良好 并有遗传验证 PCSK9的操作（即使是更温和的水平）也未显示不良事件 [85][87][88] 问题: 冰岛家族的LDLR表达增加约两倍 但公司实现了六倍增加 如何解释 以及LNP的安全性 - 回答指出 冰岛个体是携带者（杂合子） 其LDL水平范围较宽（13至70 mg/dL） 而公司的专有缺失旨在实现非常一致的效果（90%降低）和更高的蛋白增加 LNP的各个组件已在临床中使用 整体LNP在NHP中耐受性良好 无临床不良反应 [93][97] 问题: Edit 401的安全性 包括脱靶编辑和其他观察结果 - 回答指出 通过全面的计算机、生化和细胞-based assays进行了高度特异性的向导RNA设计 对特异性包感到满意 在NHP中仅观察到短暂的可逆性肝酶升高 无凝血或血液学参数变化 [105][107][108][110] 问题: 耐久性以及再给药的可能性 - 回答指出 在小鼠中已显示12周的耐久性 将进行至少一年的长期耐久性研究 根据NHP分析 如果需要 有再给药的空间 [116][117][119][121] 问题: 后期开发的时间表、患者数量和安全性数据库要求 - 回答指出 为时尚早 不同患者群体可能有不同要求 但鉴于巨大的效应量和NHP数据的良好预测价值 人体POC研究可能只需要少量人群即可检测到生物学效应 [128] 问题: 下一次更新是否会宣布初始临床试验人群 - 回答指出 人体POC研究的人群选择将与监管机构和IRB/伦理委员会商定 可能从更难治的患者开始 如HeFH或未达到目标的高风险ASCVD患者 [129] 问题: 是否考虑研究斑块形成或其他超越LDL降低的标志物 - 回答指出 斑块减少等指标通常需要在项目后期、更大患者群体中进行研究 早期研究将重点关注LDL降低和安全性参数 [133][134]

文章核心观点 公司是临床阶段基因编辑公司，专注CRISPR疗法 2025年第一季度运营亮点和财务结果显示临床项目进展良好，未来有多项数据待公布，现金预计可支持运营至2027年上半年 [1][2][5] 分组1：运营亮点 遗传性血管性水肿（HAE） - 全球3期HAELO研究预计2025年第三季度完成入组 [5] - NTLA - 2002将在2025年6月EAACI大会展示1/2期研究1期部分额外数据，预计2025年下半年展示2期部分新的和长期数据，计划2026年下半年提交生物制品许可申请（BLA） [6] 转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性 - 遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv - PN）的全球3期MAGNITUDE - 2研究已对首位患者给药，预计2026年完成入组 [5][9] - ATTR伴心肌病（ATTR - CM）的全球3期MAGNITUDE试验入组进展超预期，预计年底入组超550名患者 [9] - 预计2025年下半年展示nex - z在ATTR - CM和ATTRv - PN患者1期研究的长期数据 [5][9] 平台更新 - 公司正在开拓CRISPR基因编辑和脂质纳米颗粒（LNP）递送等新技术，以开发体内和体外候选产品 [7] 分组2：即将举行的活动 - 2025年第二季度公司将参加多个会议，包括5月13日美国银行证券医疗保健会议、5月17日ESC心力衰竭大会、5月18日PNS年会、5月21日加拿大皇家银行资本市场全球医疗保健会议、6月15日EAACI大会 [10] 分组3：财务状况 - 截至2025年3月31日，现金、现金等价物和有价证券为7.071亿美元，较2024年12月31日的8.617亿美元减少，预计可支持运营至2027年上半年 [5][10][18] - 2025年第一季度合作收入为1660万美元，较2024年第一季度的2890万美元减少1230万美元 [10][16] - 2025年第一季度研发费用为1.084亿美元，较2024年第一季度的1.118亿美元减少340万美元 [10][16] - 2025年第一季度一般及行政费用为2900万美元，较2024年第一季度的3110万美元减少210万美元 [14][16] - 2025年第一季度净亏损为1.143亿美元，较2024年第一季度的1.074亿美元有所增加 [14][16]