文章核心观点 - 来凯医药的AKT抑制剂Afuresertib (LAE002) 联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的1b期临床研究结果在《自然-通讯》发表，数据显示其在携带PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的患者中展现出潜力的疗效和良好的安全性，为正在进行的关键III期临床研究（AFFIRM-205）提供了积极的指引和信心，该药有望成为同类最佳药物 [1] - 基于积极的早期临床数据及巨大的市场潜力，齐鲁制药在III期临床数据揭盲前，以高额交易（首付5.3亿元人民币，总交易额最高达20.45亿元人民币）获得了Afuresertib的大中华区权益 [1][15] 临床研究设计与结果 - 1b期研究是一项开放标签的探索性研究，入组了31例患者（其中28例为中国患者），并未将PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变作为硬性入组标准，而是进行回顾性分析，以探索药物在不同生物标志物人群中的潜力 [7] - 研究入组了较高比例的CDK4/6抑制剂治疗失败患者（31例中的20例，占比64.5%），以评估药物对该类患者的治疗潜力 [7][15] - 在总体人群中，Afuresertib的中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月，优于阿斯利康同类药物Capivasertib在全球研究中的7.2个月及在中国人群中的6.9个月 [8] - 在携带PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的患者中，Afuresertib的确认客观缓解率（ORR）为33.3%，mPFS为7.3个月 [13] - 在ESR1突变并伴随PIK3CA/AKT1/PTEN共突变的患者中，Afuresertib的ORR为42.9%，mPFS为8.2个月 [13] 药物安全性优势 - Afuresertib在1b期研究中展现出较佳的安全性和耐受性，关键不良事件发生率优于已获批的竞品Capivasertib：≥3级高血糖发生率为0%（Capivasertib为2.3%），≥3级腹泻发生率为9.7%（Capivasertib为9.3%），≥3级皮疹发生率为3.2%（Capivasertib为12.1%），因不良事件导致的永久停药率为0%（Capivasertib为13%） [12] - 与Capivasertib需要“用药四天、休息三天”的间歇给药方案不同，Afuresertib可每日一次连续给药，且单次用药剂量更低（125mg vs 400mg），患者依从性更佳 [12] - 安全性是AKT/ PI3Kα抑制剂商业化成功的关键因素，诺华的Alpelisib因高血糖副作用（≥3级发生率约36.6%）导致销售停滞在约5亿美元，而安全性更优的Capivasertib在2025年销售额已达7.28亿美元，预计2026年将突破10亿美元 [11] 市场背景与未满足需求 - HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型，占乳腺癌总人群的60%-75% [3] - 2023年全球乳腺癌药物市场规模约382亿美元，预计2032年将达到712亿美元，其中HER2-分型市场达到335亿美元 [3] - 一线标准治疗（CDK4/6抑制剂+内分泌治疗）将mPFS提升至约26-33个月，但CDK4/6抑制剂进展后，后续治疗疗效不佳，二线及后线存在巨大未满足临床需求 [3] - PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌中异常常见，其中PIK3CA突变发生率约28%–46%（部分研究达40%），与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药相关 [5] - 国内外指南（NCCN/CSCO）推荐对CDK4/6抑制剂经治后的患者，根据通路突变情况优先选择PI3Kα/AKT/mTOR抑制剂联合内分泌治疗，凸显了该靶点药物在二线及以后市场的巨大价值 [5] 商业化潜力与市场预测 - 关键III期临床研究（AFFIRM-205）正在针对携带PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行，预计2026年上半年读出数据并递交国内新药申请（NDA） [1] - 2022年中国乳腺癌新发约35.7万例，其中HR+/HER2-亚型约占70%，即约25万新发患者 [16] - 考虑到PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变约占40%，则患者池约10万人，按其中50%进入二线治疗测算，对应约5万患者 [16] - 参考Capivasertib进入医保后的年治疗费用（中位值约10万元/年），国内该适应症的二线市场规模约为50亿元人民币 [16] - 保守预测，Afuresertib在齐鲁制药的商业化推动下，有望占据25-30%的市场份额，该适应症的销售峰值至少可达15亿元人民币 [16] - Afuresertib还在推进前列腺癌等其他实体瘤适应症，具备广谱治疗的市场潜力 [16]