涉及的公司与行业 * 公司：Palisade Bio (NasdaqCM:PALI)，一家专注于炎症性肠病（IBD）药物开发的生物技术公司[1] * 行业：生物技术/制药行业，专注于溃疡性结肠炎（UC）和纤维狭窄性克罗恩病（FSCD）的治疗领域[1][40][41] 核心观点与论据 **1 关键催化剂与里程碑** * 纤维狭窄性克罗恩病（FSCD）的1B期队列研究（6-12名患者）数据预计在2026年第一季度初读出[6] * 计划在2026年年中提交针对溃疡性结肠炎（UC）确定性研究的IND申请并启动研究[6] * 计划在2026年和2027年期间，为FSCD设计一个允许中期读出的适应性2期研究[7] * UC研究的最终顶线数据预计在2027年底读出[7] **2 药物机制与差异化优势** * 核心药物PALI-2108是一种PDE4抑制剂，具有前药设计，通过肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶在末端回肠和结肠局部激活[11] * 前药设计旨在避免传统PDE4抑制剂常见的上消化道吸收，从而限制Cmax，减少恶心、头痛和分泌性腹泻等不良反应[11][12][18] * 该药物每日口服一次，是目前唯一针对末端回肠和结肠的每日一次PDE4抑制剂[11] * 其活性PDE4抑制剂成分比Apremilast强效约20倍[17] * 在UC患者中，PDE4抑制剂已被证明能快速起效，公司在一项5人队列研究中观察到100%的临床应答率和40%的临床缓解率（治疗7天后）[14][24] **3 临床数据与生物标志物** * 在一项5名患者的UC队列研究中，治疗一周后观察到：粪便钙卫蛋白减少70%，CRP降低15%，环磷酸腺苷（cAMP）增加70%，组织淋巴细胞计数减少40%，PDE4B表达下降70%[14][15] * 历史数据显示，Apremilast在UC的12周临床缓解率为31%（安慰剂校正后20%），而最近Mefenilast的数据显示12周临床缓解率为57%（安慰剂校正后44%）[14] * 公司认为其疗效数据与Mefenilast或Apremilast的2期数据一致[27] **4 溃疡性结肠炎（UC）开发计划** * 计划进行一项确定性的2期研究，可能具有注册潜力，设计为65名患者每组（高剂量、低剂量 vs 安慰剂），以12周诱导期为终点[31] * 研究将检测20%的差异，把握度为80%，预估安慰剂应答率为12.5%[31] * 包含长达52周的盲态维持扩展期，所有应答者或高剂量组患者均可获得药物治疗[32] * 主要关注点之一是证明在取得卓越疗效的同时，具备良好的安全性和耐受性[37] **5 纤维狭窄性克罗恩病（FSCD）开发计划与市场** * FSCD是炎症性肠病中未满足需求最高的领域，目前尚无获批疗法，已知仅有两家其他公司在开发疗法[40][41][42] * 药物具有多效性，兼具抗炎和抗纤维化作用，与已获批用于特发性肺纤维化（IPF）的PDE4B抑制剂Nerendimilst机制类似[42] * 约46.1%的FSCD患者既有症状又存在回肠病变，这可能是首批研究的目标人群[44] * 正在进行的1B期研究旨在评估安全性、耐受性、药代动力学（包括组织药物浓度）、组织学、内镜和肠道超声指标[44] * 未来的开发路径可能考虑基于症状改善和影像学病灶大小等替代终点的加速批准[48][49] **6 财务状况** * 公司近期成功完成融资，募集资金1.38亿美元，投资方为蓝筹机构医疗投资者[50] * 该资金足以支持完成UC和FSCD的2期研究，并在研究结束后提供至少一年半的运营资金[50] 其他重要内容 * 公司计划在2025年12月与FDA举行会议，并在2026年第一季度获得安全性和毒理学数据，预计在第二季度获得FDA对2期研究的批准[29] * 早期的UC患者队列研究针对的是中度活动性疾病患者，公司预计药物在不同疾病严重程度和是否经历过生物制剂治疗的患者中均能产生良好数据[38] * 在FSCD的1B期研究中，公司将探索每日一次给药（20mg至30mg），这将为UC研究的最终剂量选择提供信息[45] * 关于竞争对手Mefenilast，公司注意到其高剂量组出现两例停药，且缺乏详细的安全性数据 clarity[19][20]

核心观点 - Palisade Bio公司宣布其新型PDE4抑制剂PALI-2108在1a/b期临床试验中取得积极结果 该药物在溃疡性结肠炎和纤维狭窄性克罗恩病中展现出良好的安全性、耐受性及潜在最佳口服疗法的特性 支持每日一次给药方案 公司计划2026年上半年提交2期临床试验申请[1][2][5] 临床数据结果 - 1b期UC队列中5名中重度溃疡性结肠炎患者全部实现临床应答(100%) 平均改良Mayo评分降低62.8%(绝对变化4.0分) 1名患者达到临床缓解[3][4] - 粪便钙卫蛋白在4/5患者中下降(平均70%) 血浆hsCRP降低15% 组织淋巴细胞减少40% PDE4B表达下降51%[4] - 组织学改善显著：Nancy指数改善58% Robarts组织病理学指数改善56% Geboes评分改善36%[4] - 药物耐受性良好 >95%治疗出现的不良事件为轻度短暂性(如头痛、恶心) 无严重不良事件、可疑意外不良反应或停药情况[3] 药代动力学特征 - 活性代谢物PALI-0008在结肠组织中36小时后仍可检测 浓度维持接近或高于IC90水平 稳态谷浓度超过IC90且蓄积最少[10] - 半衰期超过所有已知PDE4抑制剂 支持持续局部活性 PK模型支持30mg每日一次给药方案[10] - 食物减少系统暴露量(Cmax降低42% AUC降低20%)但改善耐受性[10] 药物机制特性 - PALI-2108为口服前药 通过微生物组激活机制实现远端回肠和结肠选择性PDE4抑制 实现区域生物活化[7] - 机制验证显示组织cAMP在4/5患者中增加 RNA测序证实炎症、纤维化和伴随诊断生物标志物协调下调[2][4] - 局部靶向方法减少类别相关副作用 同时保留抗炎和抗纤维化活性[7] 开发进展规划 - 公司计划2025年下半年完成纤维狭窄性克罗恩病患者1b期研究[5] - 基于已完成UC 1a/1b期研究和即将开展的FSCD研究 计划2026年上半年向FDA提交2期IND申请和临床方案[5] - 临床试验信息可在clinicaltrials.gov查询 标识符NCT06663605[6]

公司概况 * 公司为Palisade Bio (PALI) 专注于开发治疗炎症性肠病(IBD)的创新药物 [1] 核心产品与研发进展 * 核心产品PALI-2108是一种前药配方的PDE4抑制剂 其活性成分最初由默克实验室开发 效力高于此前为其他适应症开发的抑制剂 [3] * PALI-2108的设计旨在最小化药物在上胃肠道的全身暴露 使大部分药物能到达疾病集中的远端回肠和结肠 [4] * 初步1期研究(SAD部分)数据显示 药物在所有剂量水平(15毫克至450毫克)均耐受性良好 未观察到与治疗相关的剂量减少、严重不良事件或实验室检查异常 [6] * 治疗中出现的不良事件轻微 仅发生在450毫克的最高剂量 该剂量被认为远超治疗窗口 [6] * 未发现心电图异常或其他严重安全问题 [6] * 初步药代动力学(PK)分析显示 PALI-2108的延迟释放和延长释放特性符合预期 能在结肠实现高局部浓度的持续剂量依赖性药物暴露 [6] * 公司正在开发第二款药物PALI-1908 使用相同的活性PDE4抑制剂 但采用略有不同的前药配方 旨在小肠末端回肠释放药物 这是许多克罗恩病患者的纤维化活跃区域 [9] * 来自PALI-2108的临床前和1期研究的初步PK数据表明 该药很可能也可用于靶向纤维狭窄性克罗恩病 这有助最小化开发第二种克罗恩病药物的相关成本 [9] 市场机会与竞争格局 * 溃疡性结肠炎药物市场巨大 目前全球销售额超过70亿美元 预计到2028年将超过90亿美元 [7] * 炎症性肠病(IBD)领域的交易活动非常活跃 过去五年完成了70笔交易 平均交易价值高达12亿美元 [7] * 在此期间 临床前资产的预付款就超过1亿美元 [8] * 美国有近百万溃疡性结肠炎患者 其中约55%患有中度至重度疾病 约四分之一需要手术 [5] * 当前治疗方案给患者带来的成功机会不足五分之一 且通常安全性较差 许多带有黑框警告 [5] * 超过70%的溃疡性结肠炎患者存在PDE4酶的过度表达 [5] * 口服给药方式是患者和临床医生都 vastly preferred 的首选机制 [5] 产品优势与差异化 * 与其他用于治疗溃疡性结肠炎的口服PDE4抑制剂相比 PALI-2108的前药配方有望解决其因上胃肠道全身暴露引发的恶心和呕吐等不良事件 这些问题阻碍了其商业化 [4] * 公司相信其前药配方通过保护活性成分免受上胃肠道影响 直到前药在结肠细菌中溶解后才释放活性PDE4抑制剂 从而解决了上述问题 [4] * 公司认为其药物将显示出比当前可用药物显著更高的有效率 [5]