**公司：Relay Therapeutics (RLAY)** * 公司专注于执行其核心资产RLY-2608（一种PI3Kα突变选择性抑制剂）的临床开发[2] * 公司正在进行RLY-2608的第三阶段临床试验（Rediscovery II）[2] * 公司管线还包括针对PI3Kα驱动的血管畸形的项目、一个NRAS选择性资产和一个Fabrose资产[2] * 公司拥有接近6亿美元的现金储备 预计现金跑道可持续至2029年[2][37] **核心资产RLY-2608（PI3Kα抑制剂）的临床数据与定位** * 在第二阶段+乳腺癌患者中观察到39%的客观缓解率（ORR）和10.3个月的无进展生存期（PFS） 在纯二线患者中PFS为11个月[3] * 公司认为当前二线治疗的标准护理（如Capivasertib）的PFS在5.5至7.5个月之间 而RLY-2608的10个月PFS即使有所衰减也具备竞争优势[4][5] * 公司对三期临床试验（Rediscovery II）的成功和商业可行性充满信心 内部期望相对于Capivasertib能有至少2至3个月的PFS优势[6] **RLY-2608的给药方案与安全性** * 公司确定了400毫克每日两次（BID）随餐给药的方案 其暴露量与之前600毫克空腹给药相似甚至更好 能实现平均IC90靶点覆盖[8][9] * 与需要间歇给药（用药四天 停药三天）和近期更新标签要求进行家庭血糖监测的Capivasertib相比 RLY-2608的给药方案更具便利性[9][10] * RLY-2608显示出比其他PI3Kα抑制剂更低的高血糖发生率 但高血糖仍是类效应 三期试验将监测空腹血糖 但不要求家庭血糖监测[10] * 公司强调其分子在肝酶（LFT）升高方面没有出现安全问题 而竞争对手Scorpion的分子在ESMO数据中显示出令人担忧的LFT信号（所有级别37% 3级以上超过10%）[15][16][17] **竞争格局与三期试验设计** * 公司认为竞争对手Scorpion分子的早期数据（40% ORR）难以解读 疗效反应大多未确认 且毒性存在不确定性 而RLY-2608设定了39% ORR和10个月PFS的高标准[13][14][16] * 对于三线治疗方案 公司注意到Inavolisib和罗氏的数据显示PFS约14.6至15个月 这验证了PI3Kα机制在联合疗法中的潜力 但Inavolisib是静脉给药且需要多种支持药物 其商业潜力可能不及口服的RLY-2608[18][19][20] * 公司计划推进RLY-2608的三线前线研究 并对试验成功抱有高度信心[21][22] * 三期试验设定了代谢入组标准（HbA1c低于7% 空腹血糖上限140）以限制高血糖风险 这些标准针对的是糖尿病前期患者 但公司未来可能测试在更高A1C患者中的效果[24][25] **血管畸形适应症开发** * 血管畸形是由PI3Kα突变驱动的疾病领域 目前仅有诺华的Alpelisib获得加速批准但其验证性试验失败[32] * 公司采用了一种更高效的试验设计 同时随机化三个剂量组（最高剂量为肿瘤三期试验剂量）以快速探索最佳有效剂量和耐受性[32][33] * 公司指出Alpelisib的批准剂量（250毫克）基于回顾性图表审查 缺乏严格的剂量探索 其验证性试验使用半量剂量可能导致疗效不足[33][34] * 公司的目标是实现比Alpelisib更好的疗效和耐受性 并尽早治疗患者[34][35] * 公司未提供该试验的数据读出时间指引 但强调会在获得可解读的稳健数据后分享[36][37] * 血管畸形患者群体估计有17万 其中某些类型（如PROs）100%存在PI3Kα突变 淋巴管畸形中接近80% 这使得临床诊断和快速治疗成为可能[38][40][41] **财务与管线展望** * 公司拥有接近6亿美元的现金 预计现金跑道可持续至2029年 为当前多项临床项目的执行提供了充足资金[2][37] * 未来催化剂包括RLY-2608的三期试验（Rediscovery II）、三线数据、血管畸形数据 以及将Fabrose和NRAS项目推进至临床[37]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Relay、Elavar、Lilly、AstraZeneca、Novartis、Amicus、Roche、Pfizer - **行业**：生物技术、制药 纪要提到的核心观点和论据 公司整体情况 - **Dynamo平台与管线策略**：近十年前将计算方法与实验技术结合用于药物发现，已使多个项目进入临床 公司因当前资本市场情况精简研究组合，聚焦为利益相关者产生临床数据和价值 管线方面，FGFR2项目已授权给Elavar，PI3K alpha突变选择性项目ROI 2,608即将启动关键III期试验，还有血管畸形项目、接近IND的NRAS选择性项目和纤维项目 [2][3] - **财务状况**：公司现金可维持到2029年，处于有利地位，有充足的发展时间和重要的临床催化剂 [4] PI3K alpha抑制剂项目 - **产品优势**：激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者中40%有PI3K alpha突变，传统治疗未充分满足需求，现有新兴疗法PFS在5 - 7个月 公司约十年前开发出选择性抑制剂，找到新的变构口袋，具有突变选择性，可减少毒性、提高剂量强度和疗效 与竞争对手相比，Lilly的类似产品落后12 - 24个月，其他一些突变选择性抑制剂仅针对一半患者群体 [5][6][7] - **ASCO数据**：在ASCO展示的数据是之前数据的延续，有12.5个月的中位随访期 重度预处理患者群体中，一线和一线以上PFS超过10个月，一线患者PFS为11个月 所有PI3K alpha突变患者的确认客观缓解率为39%，激酶结构域突变亚组缓解率为67% 显示出良好的安全性，3级低血糖、腹泻、皮疹、口腔炎发生率低 数据的一致性增强了对III期研究成功的信心 [10][11][12] - **III期试验**：与AstraZeneca的AKT抑制剂capivasertib竞争，其在相关亚组分析中的PFS为5.5个月，公司产品数据更优 试验人群为接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，代谢纳入标准更具包容性，旨在为更多患者提供治疗 [14][15][17] - **数据报告节奏**：已多次报告II期研究数据，此次ASCO更新后不太可能再更新该数据集，未来可能提供完整的一期、二期研究手稿 [20][21][22] - **前线扩展策略**：探索ROI 2,608与氟维司群和瑞博西尼、氟维司群和辉瑞的选择性CDK4抑制剂的三联组合 未确定展示数据的时间，将根据数据、组合性和AE概况选择推进的方案 强调药物耐受性和清洁的安全性概况的重要性 [24][25][27] 血管畸形项目 - **目标适应症**：美国约有30万血管畸形患者，其中约17万有PI3K alpha突变 公司将重点关注PROs（PI3K相关过度生长谱）和淋巴畸形，后者约有8万患者，80%有PIPK alpha突变 [33][34] - **加速批准途径**：诺华的alpalocep目前只有加速批准，其确认性试验未达到终点，未转化为完全批准 公司将全力生成概念验证数据，在关键试验开始和提交NDA时与FDA沟通，加速批准途径仍有可能 [36][37] - **患者诊断**：该领域处于发展初期，患者表现多样，诊断需要一定的教育工作 但由于患者集中在少数中心，商业化操作相对可行 [38][39] 其他项目 - **FGFR2抑制剂**：去年将FGFR2项目lirafugatinib授权给Elavar，对方专注于将药物推向患者，有望今年晚些时候或明年初提交IND [40] - **NRAS选择性和Fabry项目**：公司对这两个项目感兴趣，NRAS抑制剂可用于多种实体瘤，Fabry项目可服务更广泛的患者群体 因当前资本环境，公司将先使项目达到IND，再寻找推进方案，可能自行推进或寻找合作伙伴 [43][44][46] 制造与技术 - **制造能力**：公司的分子均为小分子，制造全部外包，可灵活扩大规模，已开始考虑ROY2608的商业供应 [48][49] - **技术应用**：对基于运动的设计和AIML工具持谨慎态度，认为应解决具体问题，以药物获批数量作为衡量公司的标准 公司十年来产生了多个IND、临床项目和概念验证数据集，有望为lirafugatinib和RLY2608提交NDA [51][53][54] 近期执行重点 - 公司专注于开展关键试验，在全球开设REDiscover II试验站点，提高医学界对产品的认识，生成临床数据，为提交NDA和商业化做准备 [55] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在处理与FDA的关系时，强调不代表FDA发言，会根据实际情况与FDA沟通，如在血管畸形项目的加速批准途径上，会在关键节点与FDA确认 [36] - 公司在考虑前线扩展方案时，提到参考了enovolosib与palbociclib的三联组合的积极数据，认为这是早期治疗的有效机制 [27]