研究核心发现 - 研究首次证实人类PLD4基因的功能缺失突变可导致系统性红斑狼疮（SLE），并阐明了其致病机制[3] - 研究团队报告了5名表现出肾脏病变的系统性红斑狼疮患者存在PLD4双等位基因突变[8] 致病机制 - PLD4是一种定位于内体-溶酶体的5'核酸外切酶，能够切割单链RNA和单链DNA，从而限制TLR7和TLR9的过度激活[7] - PLD4功能缺失突变导致其单链核酸外切酶活性受损，进而引起TLR7和TLR9的过度激活[10] - 患者树突状细胞中的下游炎症信号通路，尤其是I型干扰素信号通路过度激活[10] - Pld4基因敲除小鼠表现出一系列自身免疫表型，包括体重减轻、脾脏增大、自身抗体增多以及免疫复合物沉积增加[7] 潜在治疗方向 - 研究发现Pld4缺陷小鼠对JAK抑制剂巴瑞替尼有响应，表明靶向I型干扰素可能是PLD4缺陷的系统性红斑狼疮患者的一种潜在疗法[10]