文章核心观点 - 德国研究团队开发了一种新型单分子五重激动剂，该分子将GLP-1/GIP受体双重激动剂与PPARα/γ/δ三重激动剂共价结合，在肥胖和糖尿病小鼠模型中展现出优于现有疗法的减重、降血糖及改善代谢的综合功效，同时避免了原有三重激动剂的副作用[4][5][7][8] 现有药物与研发进展 - 司美格鲁肽是诺和诺德开发的GLP-1受体激动剂，已用于治疗2型糖尿病和肥胖[3] - 替尔泊肽是一种GLP-1/GIP受体双重激动剂，在治疗2型糖尿病和肥胖方面效果优于司美格鲁肽，并能改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎患者的肝纤维化[3] - Lanifibranor是一种针对PPARα、PPARγ和PPARδ的三重激动剂，目前正处于治疗MASH的3期临床试验阶段，其2b期试验结果显示能减轻肝纤维化和MASH，但会导致体重增加、贫血和体液潴留等副作用[3][7] 新型五重激动剂的研发与机制 - 研究团队将GLP-1-GIP受体双重激动剂与PPARα/γ/δ三重激动剂Lanifibranor共价结合，构建了一种单分子五重激动剂[4][7] - 该设计结合了前者的减重和降血糖作用，以及后者的胰岛素增敏和抗炎作用[4][7] - 通过靶向递送至表达GLP-1受体和GIP受体的细胞发挥作用[7] - 共价结合的方式使Lanifibranor的使用剂量比临床前改善肝脏代谢所需剂量（30毫克/千克体重）低6898倍，从而大幅降低其副作用[7] 临床前研究结果 - 在肥胖和胰岛素抵抗小鼠模型中，该五重激动剂让实验小鼠吃的更少、体重减轻更多，血糖值也有所改善[5] - 其体内效果优于GLP-1-GIP受体双重激动剂以及GLP-1受体激动剂，通过协同的肠促胰岛素和PPAR作用，进一步降低了体重、食物摄入量和高血糖[8] - 该五重激动剂没有表现出Lanifibranor令人担忧的副作用，如贫血和体液潴留[5][8] - 在遗传或药物抑制GLP-1受体、GIP受体或PPARδ的小鼠中，其代谢作用减弱；在双重肠促胰岛素受体基因敲除小鼠中，代谢作用完全消失，这证实了其作用机制和治疗价值[10]