纪要涉及的公司 Rapport Therapeutics (RAPP) 纪要提到的核心观点和论据 公司愿景与科学基础 - 公司愿景是成为领先的精准神经科学公司，科学基础为受体相关蛋白，驱动公司两大要素：一是主导项目RAP - 219，是AMPA TARPγ - 8调节剂项目，可仅在大脑特定区域调节AMPA受体，避免调节后脑受体以减轻抗癫痫药物相关副作用；二是在发现工作中利用受体相关蛋白发掘此前不可成药的靶点[4][5][6] 项目进展与里程碑 - RAP - 209正在进行2a期概念验证研究，已完成30例患者入组，预计9月公布数据；RAP - 219除癫痫外，还将探索双相躁狂和周围神经性疼痛两个适应症，计划今年第三季度启动双相躁狂的2a期概念验证研究，预计2027年上半年出数据，目前正在敲定周围神经性疼痛的计划；此外，RAP - 219有潜力成为首个用于癫痫的长效注射剂，完成可行性和配方工作后将在概念验证数据公布后推进开发[7][8][9][10] 产品差异化优势 - 与其他成功的抗癫痫药物相比，RAP - 219不仅临床安全性好，在给药和服用方面也有差异化优势，无药物相互作用，每日一次给药，半衰期长，可减轻耐受性问题，避免漏服导致的突破性癫痫发作，有望获得癫痫专家和普通神经科医生的广泛使用[12][13][14][15][16] 作用机制与靶点 - 局灶性癫痫发作起源和传播于前脑结构，公司药物靶点在前脑区域高度表达，而后脑结构与癫痫发作无关，调节后脑受体易导致镇静、嗜睡和共济失调等副作用[17][18] 临床前和一期研究证据 - 临床前模型中，RAP - 219在角膜点燃模型中表现出强大活性，能完全抑制癫痫发作，在Rotorod测试中无镇静和运动障碍；一期研究完成四项研究，100名健康志愿者接触过该药物，64名志愿者参与多次递增剂量研究，耐受性良好，未出现镇静或运动障碍，受体占有率高达85%[21][22][23][24] 二期研究设计与优势 - 二期a概念验证研究针对难治性局灶性癫痫患者，利用Neuropace公司的RNS植入式设备捕获的脑电图活动作为生物标志物，该标志物客观且与疗效相关，可避免传统癫痫日记记录的误差，研究数据有助于快速推进注册试验[28][29][30][31] 二期研究数据预期与决策 - 二期研究的主要终点是长发作减少的应答率，期望至少40%的患者长发作减少至少30%，对应临床癫痫发作减少至少50%；关键次要终点是临床癫痫发作减少至少50%，期望至少40%的患者达到该标准；若未达到预期，不会提高剂量，将全面评估数据，即使应答率为30%，在KOL看来仍是高效药物[37][38][39][44] 安全性 - 作为中枢神经系统活性药物，会有神经系统和精神系统方面的副作用，但重点关注的镇静、嗜睡、共济失调或运动功能影响等方面无或极低水平；一期研究中未出现大于二级的不良事件，多数为轻度、短暂且可自行缓解的不良事件[45][46] 三期研究计划 - 待二期研究八周随访期结束后，将整理数据并与FDA进行二期结束会议，预计2026年启动；基础计划是开展两项平行注册试验，因当前研究设计可降低项目风险，且能获得更多患者的药代动力学和药效学数据[47][51][52] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 二期研究设计包括八周回顾期、四周前瞻性观察期、八周治疗期和八周洗脱期，顶线结果将公布八周治疗期的疗效数据，后续会议将分享八周随访期数据[36] - 若未达到二期研究预期阈值，公司认为无需提高剂量，因临床前模型显示最大疗效阈值在50 - 70%受体占有率，二期a试验剂量的受体占有率在80 - 85%[43] - 洗脱期可监测患者脑电图数据，了解药物药代动力学和药效学情况，确认药物在停药后是否仍有作用，有助于解决患者漏服药物导致突破性癫痫发作的担忧[53][54]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Repora Therapeutics - **行业**：生物医药行业，专注于神经科学药物研发，特别是癫痫、双相情感障碍和周围神经性疼痛等神经系统疾病的治疗药物研发 纪要提到的核心观点和论据 公司战略与愿景 - **核心观点**：公司致力于打造领先的精准神经科学公司，通过受体相关蛋白技术解决传统小分子药物在神经科学领域的局限性，开发具有精准靶向性和低副作用的药物 [17][24] - **论据** - 传统小分子药物与大脑和身体中普遍存在的受体相互作用，导致治疗指数狭窄和耐受性问题，许多患者无法维持有效剂量 [24] - 利用受体相关蛋白技术，公司的药物可以精准调节大脑特定区域的AMPA受体，避免对其他区域的影响，同时解锁以前无法成药的靶点 [25][26] RAP - 219药物 - **核心观点**：RAP - 219是公司的领先候选药物，在治疗局灶性癫痫、双相躁狂和周围神经性疼痛等疾病方面具有潜在的最佳类药物特性 [19][27][28] - **论据** - **临床前数据**：在角膜点燃模型等动物实验中，RAP - 219在低剂量下（20微克/千克）即可达到约85%的保护效果，且在最高暴露剂量下也不会影响转子杆实验结果，显示出比其他抗癫痫药物更高的安全性和有效性 [44][45] - **一期临床数据**：在100名健康志愿者中进行的四项一期研究表明，RAP - 219安全且耐受性良好，常见不良事件包括头痛、口干、脑雾和疲劳等，且多为轻度（一级），可自行缓解 [53][54] - **PET研究**：证实TARP gamma - 8在新皮质和内侧颞叶高度表达，这些区域正是局灶性癫痫发作的起源区域，而在小脑、脑干和丘脑等其他区域表达相对较低，支持RAP - 219具有潜在的有利和差异化的风险效益特征 [55][56] 二期临床试验 - **核心观点**：公司正在进行的RAP - 219治疗局灶性癫痫的二期概念验证研究设计科学合理，有望取得积极结果，为药物的进一步开发提供有力支持 [14][60] - **论据** - **研究设计**：采用Neuropace RNS系统监测患者的癫痫样活动，以长发作（long episodes）作为主要终点，基于长发作与临床癫痫发作之间的明确关系，该系统能够提供客观、实时的癫痫活动数据 [60][63][64] - **患者代表性**：已入组的30名患者具有较高的代表性，其基线特征与三期研究中通常纳入的难治性局灶性癫痫患者相似，增加了研究结果的可靠性和可推广性 [68][69][70] 市场需求与未满足需求 - **核心观点**：局灶性癫痫、双相躁狂和周围神经性疼痛等疾病存在巨大的未满足医疗需求，市场潜力巨大，RAP - 219有望满足这些需求，成为有效的治疗选择 [27][32][92][95] - **论据** - **局灶性癫痫**：美国约有180万患者，其中30% - 40%的患者对现有药物耐药，仍有突破性癫痫发作和显著的癫痫负担，目前可用的抗癫痫药物在作用机制上缺乏创新，且存在耐受性问题 [32][33] - **双相躁狂和周围神经性疼痛**：抗癫痫药物在这些疾病的治疗中已显示出一定的疗效，但仍需要更多安全、有效且易于使用的药物 [28] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **公司团队**：公司管理团队在神经科学药物发现、开发和产品获批方面拥有丰富经验，同时在波士顿和圣地亚哥拥有专业团队，是一家完全整合的公司 [15] - **研发进展**：除了局灶性癫痫的二期研究，公司计划在今年第三季度启动双相躁狂的二期研究，预计2027年上半年获得数据，并正在确定糖尿病周围神经性疼痛的研究方法 [26] - **长期注射剂型**：公司认为RAP - 219有潜力开发长效注射剂型，这将为患者提供更方便的治疗选择，提高用药依从性，同时也是资产的知识产权扩展机会 [28][29][31] - **研究设计的创新性**：使用Neuropace RNS系统监测癫痫样活动是一种创新的研究方法，能够提供客观、实时的癫痫活动数据，为药物疗效评估提供更准确的依据 [60][63] - **市场前景**：如果RAP - 219在研究中取得成功，公司计划进行两项平行的注册试验，有望快速推进药物的上市进程，满足市场对有效抗癫痫药物的需求 [166]

文章核心观点 公司举办投资者和分析师日活动，介绍RAP - 219在难治性局灶性癫痫2a期试验进展及公司战略重点和临床管线情况，该试验已完成患者招募，预计2025年9月公布顶线结果，公司认为RAP - 219有潜力成为差异化疗法 [1][3] 公司活动信息 - 公司于2025年6月2日举办首届投资者和分析师日活动，活动议程包括公司高管介绍战略重点和临床管线进展，以及与关键意见领袖的炉边谈话 [1] - 活动直播和演示材料于美国东部时间下午2:45开始，可通过公司网站投资者板块的“新闻与活动”访问 [2] RAP - 219试验进展 难治性局灶性癫痫2a期试验 - 试验已完成患者招募，使用颅内脑电图（iEEG）数据评估RAP - 219对长发作（LEs）的潜在影响，LEs是与临床发作（CSs）相关的客观生物标志物 [4] - 首批14名有基线数据患者的初步基线特征显示，试验人群具有代表性，如年龄中位数37岁（范围20 - 61岁）、CS频率中位数为每28天10次（范围4.25 - 18.25次）等 [5][6] - 公司预计2025年9月公布顶线结果时提供主要终点分析、关键次要终点分析、治疗突发不良事件（TEAE）发生率和等级等数据 [9] 1期开发更新 - 已进行四项1期试验，100名健康志愿者接触过RAP - 219，三项已完成的1期多剂量试验最终汇总数据（n = 64）显示RAP - 219有差异化耐受性 [9][10] 公司其他情况 即将到来的催化剂 - 2025年9月公布RAP - 219局灶性癫痫2a期顶线结果；2025年第三季度启动RAP - 219双相躁狂2a期试验；2025年下半年更新糖尿病周围神经病变疼痛项目；2027年上半年公布RAP - 219双相躁狂2a期顶线结果 [13] 现金跑道指引 - 截至2025年3月31日，公司报告有2.854亿美元现金、现金等价物和短期投资（不包括受限现金），预计资金可支持运营至2026年底 [10] RAP - 219介绍 - RAP - 219是临床阶段的AMPA受体（AMPAR）负变构调节剂，通过选择性靶向TARPγ8实现神经解剖特异性，公司认为其有潜力成为差异化疗法，可用于治疗局灶性癫痫、双相情感障碍和周围神经病变疼痛 [11] 公司介绍 - 公司是临床阶段生物技术公司，致力于为神经或精神疾病患者发现和开发小分子精准药物，其RAP技术平台基于创始人对受体相关蛋白（RAPs）功能的开创性发现，目前正在推进RAP - 219作为多种疾病的潜在治疗方法，还有其他临床前和后期发现阶段项目 [15]