研究背景与疾病负担 - 高级别浆液性卵巢癌占卵巢癌相关死亡病例的70%以上，其治疗进展滞缓 [1] - C5亚型高级别浆液性卵巢癌以高增殖性和免疫逃逸为特征，属于“免疫冷肿瘤”，其分子驱动机制此前未明 [1] 核心研究发现 - 研究首次发现RNA结合蛋白是C5亚型高级别浆液性卵巢癌免疫逃逸的关键调控因子 [2][4] - 在C5样细胞模型中，IGF2BP1被证实为在体外和体内均是免疫逃逸的核心介质 [4] - IGF2BP1通过加速IRF1蛋白降解来阻断γ-干扰素信号转导，从而抑制MHC-I抗原呈递 [4] - IGF2BP1能解离PD-L1表达与IRF1依赖性转录的关联，并通过重塑免疫受体格局来限制免疫细胞浸润和T细胞活化 [4] 治疗策略与临床前验证 - 小分子化合物BTYNB可有效抑制IGF2BP1 [4] - 抑制IGF2BP1可与PD-1阻断剂协同作用，在体内逆转免疫逃逸 [2][4] - 多光谱成像技术在人源高级别浆液性卵巢癌组织样本中验证了上述发现 [4] 研究意义与结论 - 该研究揭示了此前未被认识的RBP-干扰素调控轴 [6] - 研究将RNA结合蛋白抑制确立为增强“免疫冷肿瘤”卵巢癌免疫检查点治疗的新策略 [6]

促炎细胞因子调控机制 - 促炎细胞因子在转录和转录后层面受到严格调控 通过先天免疫信号通路 转录因子协同激活 翻译后修饰和表观遗传修饰实现 [2] - RNA结合蛋白（RBP）通过RNA剪接 修饰 核输出 翻译和降解在先天免疫反应和炎症的转录后调控中起关键作用 [2] - 多功能RBP介导特定促炎细胞因子翻译调控的机制仍需进一步研究以全面了解免疫系统稳态和功能障碍 [2] E3泛素连接酶与炎症调控 - 泛素对蛋白质的修饰在稳态调节和免疫反应中发挥关键作用 已有数种E3泛素连接酶被报道通过直接结合并修饰底物调节先天免疫反应和炎症 [2] - 含有RNA结合基序的E3泛素连接酶（E3-RBP）是否能结合特定mRNA并在mRNA-蛋白复合物中发挥E3泛素连接酶活性以调控炎症反应仍需阐明 [2] MKRN2的发现与功能 - MKRN2作为RNA结合的E3泛素连接酶（E3-RBP）通过其E3泛素连接酶活性及RNA结合能力选择性抑制IL-6产生从而抑制炎症反应及炎症性自身免疫疾病 [3] - MKRN2能够选择性抑制脂多糖（LPS）激活的巨噬细胞中白细胞介素-6（IL-6）的表达 LysM-Cre+Mkrn2fl/fl小鼠在接受LPS处理后血清中IL-6含量增加并表现出实验性结肠炎的严重程度加剧 [5] MKRN2的作用机制 - MKRN2与IL-6 mRNA结合后促进翻译起始共激活因子PAIP1的赖氨酸179位点的K29多聚泛素化修饰 阻断PAIP1与mRNA 5'端关键翻译调控蛋白eIF4A的结合从而抑制IL-6 mRNA的翻译 [6] - 在溃疡性结肠炎和类风湿关节炎患者的临床样本中MKRN2的表达与IL-6的表达呈负相关 提示MKRN2参与临床炎症性疾病的发生发展 [8] 研究意义与潜在应用 - 研究结果为炎症性自身免疫疾病的发病机制提供了新见解 并为治疗此类疾病提供了潜在策略 即通过干扰特定促炎细胞因子的翻译过程来实现 [9]