纪要涉及的行业或公司 * 公司为Rapport Therapeutics (纳斯达克代码: RAPP)，一家专注于精准神经科学的生物制药公司[7] * 行业为神经科学药物研发，具体涉及癫痫、双相躁狂症、慢性疼痛及偏头痛等领域[8][9] 核心观点和论据 **公司愿景与核心技术** * 公司旨在建立领先的精准神经科学公司，其核心技术是靶向受体相关蛋白，以开发针对多种神经适应症的高特异性、耐受性更好的疗法[8][9] * 公司由Third Rock和强生合作创立，并吸纳了强生团队中负责核心项目的成员，因此对项目有深厚的机构知识[9] **核心产品RAP-219的定位与数据** * 核心产品RAP-219是一种新型前脑限制性TARP gamma-8 AMPA调节剂，用于治疗局灶性发作癫痫[10][11] * 2025年9月公布的2期概念验证数据显示出卓越疗效：长程事件（脑电图癫痫发作）中位减少71%（预设成功阈值为减少30%），临床癫痫发作中位减少77.8%[27][28] * 安全性良好：大多数不良事件为轻中度，无严重不良事件报告，停药率为10%，被认为优于其他抗癫痫药物[30][31] * 基于积极数据及与FDA的积极沟通，公司计划在2026年第二季度加速启动关键性注册研究[13][32] **RAP-219的市场机会与扩展策略** * **局灶性发作癫痫**：美国约180万患者，市场机会约150亿美元，其中30%-40%为耐药性患者[16][17] * **原发性全身强直阵挛发作**：基于2期数据及临床前模型支持，公司已扩展该适应症，美国约80万患者，市场机会约70亿美元[13][14][16] * **双相躁狂症**：美国约150万患者，市场机会约400亿美元，现有疗法存在耐受性差、疗效有限等问题，RAP-219具有生物学合理性[15][16][35] * **长效注射剂**：计划开发首个用于癫痫的长效注射剂型，可延长知识产权保护期并带来持久收入，预计2027年获得首次人体PK数据[15][34][43] **财务状况与研发管线** * 截至2025年9月30日，公司拥有约5.13亿美元现金，预计现金流可支撑至2029年下半年[10] * 发现平台专注于烟碱受体，其中Alpha-6 beta-4项目（用于慢性疼痛和偏头痛）已确定开发候选药物，正进入IND支持研究阶段，预计2026年更新进入临床的时间[15][38][39] * 公司已决定优先推进Alpha-6 beta-4项目，不再继续RAP-219在糖尿病周围神经性疼痛方面的研究[41] 其他重要内容 **2期研究设计细节** * 研究设计创新，入组了植入NeuroPace公司RNS系统的耐药性局灶性癫痫患者，利用该设备的诊断能力测量与临床癫痫发作高度相关的客观生物标志物“长程事件”[21][22] * 研究包含8周回顾性基线期、4周前瞻性基线期、8周治疗期和8周洗脱期[22] * 治疗期患者先服用0.75毫克RAP-219五天，随后服用1.25毫克至治疗期结束[22] **关键性试验设计** * 将进行两项平行的注册试验，设计传统，使用电子日记记录临床癫痫发作减少作为终点[32] * 试验将评估三个剂量：1.25毫克、0.75毫克和0.25毫克，目标受体占有率为50%-70%，公司对剂量选择充满信心[33] **近期催化剂** * 2026年第二季度：发布包含8周洗脱期数据的完整2期数据集[42] * 2026年底：公布开放标签扩展研究的初步数据[42] * 2027年上半年：公布双相躁狂症概念验证研究数据，启动原发性全身强直阵挛发作试验，获得长效注射剂的初步PK数据，并更新Alpha-6 beta-4项目的进展[43] **管理层评论** * 首席医学官认为2期疗效数据是“前所未有的”，耐受性特征非常有利，药物具有无药物间相互作用、半衰期长等优点[44] * 对于药物成为下一个“Keppra”的期望，管理层认为需在3期复制2期疗效（高于50%的缓解率），并凭借其易用性实现[46] * 长效注射剂预计在口服剂型上市后2-3年推出，初步目标为每月给药一次，可显著降低漏服剂量导致癫痫发作的风险[47][48]

公司概况 * 公司为Rapport Therapeutics (NasdaqGM:RAPP)，专注于精准神经科学领域，核心技术是利用受体相关蛋白和小分子实现精准靶向[2] 核心项目RAP-219 * 核心项目RAP-219是一种TARP gamma-8 AMPA受体调节剂，已在癫痫概念验证研究中显示出前景[2][3] * 公司计划基于概念验证数据，在2025年底前与FDA举行二期结束会议[4] * 公司指导在2026年第三季度前启动两项平行的注册性三期研究[4][5] * 公司现金可支撑运营至2029年，三季度末现金余额略超5亿美元[32] 生物学理论与安全性 * 生物学理论是通过靶向仅在四个脑区（主要是内侧颞叶和新皮层）表达的TARP gamma-8蛋白，精准调节AMPA受体和谷氨酸转运，在产生疗效的同时避免影响后脑，从而减轻镇静、嗜睡、运动障碍和共济失调等不良事件[6][7][8] * 二期研究中观察到的不良事件多数为轻度至中度，停药率为10%，被认为是同类最佳耐受性[8][9] * 公司未在其试验中观察到与某些药物相关的攻击性和杀人意念等特定精神不良事件，且认为临床医生主要关注的是剂量限制性毒性而非精神问题[9][10] 二期疗效数据与解读 * 概念验证研究显示临床癫痫发作频率中位数降低78%，50%和75%应答率均有统计学意义，并观察到24%的癫痫无发作率[11] * 癫痫无发作率在对照试验中安慰剂组通常为1%-2%，因此24%的数据被认为显示了强劲的药物效应[11] * 研究利用植入RNS设备患者的脑电图生物标志物，观察到电图表现与临床发作减少高度相关，支持78%疗效数据的真实性[12] * 公司预计三期研究疗效可能会有更大变异性，但不预期中位应答率会出现显著下降[13] 患者群体与目标适用性 * 二期研究患者群体高度难治，70%的患者服用3或4种抗癫痫药物并带有RNS系统，但仍获得强劲疗效[16] * 研究要求患者一个电极位于内侧颞叶结构，但RAP-219在新皮层也高表达，且研究中所有5名第二个电极位于内侧颞叶外的患者均为临床应答者，支持其疗效可推广至更广泛患者群体[17][18] 三期研究执行与时间线 * 公司不追求最快或最慢的入组速度，强调患者质量，吸引患者入组的因素包括新颖作用机制、有限的药物相互作用以及医学界对药物的期待[19][21][22] * 三期研究将是全球性试验，以利用全球患者资源和确保数据质量[22] 其他适应症与机会 * 双相躁狂症：基于临床前模型、双相障碍中边缘系统的兴奋性过程由谷氨酸驱动、TARP gamma-8在边缘系统表达以及其他抗癫痫药对双相有效等原因进行探索，试验入组进展顺利，预计2027年获得数据[23][24][25][26][27] * 其他探索领域包括原发性全身强直阵挛发作和疼痛，其中疼痛项目因特定问题被FDA临床暂停[28] * 基于概念验证数据，公司认为RAP-219具有数十亿美元的市场机会，其使用可能像Keppra一样广泛[29] 未来更新计划 * 2025年12月将在AES会议上公布二期概念验证研究的额外数据分析[30] * 2026年将报告包括8周随访期在内的完整二期数据集，并更新开放标签扩展研究的数据，该扩展研究将提供长期安全性和通过RNS设备评估的疗效数据[30][31] * 2027年预计获得双相躁狂症数据以及长效注射剂型的人体药代动力学数据[31]