文章核心观点 - 抑制素βA（INHBA）通过将肿瘤相关巨噬细胞重编程为M2表型并抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡来驱动结直肠癌进展 为开发INHBA靶向抑制剂或联合免疫铁死亡治疗策略提供了理论依据 [1][2][7] 研究背景与疾病负担 - 结直肠癌在全球癌症死亡率中排名第三 其发病率和死亡率居高不下 人口老龄化、西式饮食、肥胖和缺乏运动等因素导致其发病率不断上升 [1] - 尽管检测和治疗手段有进展 但结直肠癌患者的长期预后仍然不佳 尤其是在晚期或转移性病例中 [1] - 深入研究结直肠癌的分子过程 发现新的治疗靶点和预后生物标志物 对于改善患者临床结局至关重要 [1] INHBA的已知生物学功能与靶点潜力 - 抑制素βA（INHBA）属于TGF-β超家族 最初因其在生殖系统中的作用而被发现 [4] - INHBA在多种肿瘤中表达上调 在肿瘤进展中起重要作用 已成为一个关键靶点 [4] - 作为TGF-β信号转导的关键配体 INHBA可激活TGF-β通路 参与PI3K/Akt通路 增加细胞周期蛋白D1表达 加速细胞周期进程 从而促进结直肠癌细胞增殖 [4] - 沉默INHBA基因可通过抑制TGF-β信号转导通路来抑制胃癌细胞和骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭 [4] 最新研究发现的核心机制 - 结直肠癌组织中INHBA表达水平升高与不良的临床结果相关 [5] - 体外和体内研究均表明 INHBA水平升高会促进结直肠癌细胞的生长、迁移和侵袭 而INHBA敲低则会抑制这些恶性生物学行为 [5] - INHBA通过将肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为M2表型 并抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡 从而驱动恶性肿瘤发展 [5] - 具体机制一：INHBA通过上调SLC25A10来激活琥珀酸/SUCNR1信号轴 从而促进M2样肿瘤相关巨噬细胞极化 [5] - 具体机制二：INHBA激活了线粒体谷胱甘肽（mtGSH）/谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）通路 从而抑制结直肠癌细胞中线粒体依赖的铁死亡 [5] - 具体机制三：INHBA作为支架蛋白抑制TRIM21介导的SLC25A10的泛素化和降解 从而稳定SLC25A10蛋白 [5] 研究结论与潜在转化价值 - INHBA通过重塑免疫微环境和拮抗结直肠癌细胞的铁死亡来促进肿瘤进展 [7] - 这些发现为开发INHBA靶向抑制剂或联合免疫铁死亡治疗策略提供了理论依据 [2][7]