研究核心发现 - 苏州大学吴华教授团队在《Nature Metabolism》发表研究，揭示了KRAS突变型结直肠癌免疫逃逸的新机制：肿瘤微环境中的乳酸通过对CD8+ T细胞表面的CD44蛋白进行乳酸化修饰，直接损害T细胞功能，抑制抗肿瘤免疫[3] - 该研究指出，针对TRIP6–ENO2–CD44乳酸化信号轴的靶向治疗，可能是克服免疫治疗耐药性的有前景的新策略[3][8] 分子机制详解 - 在KRAS突变型结直肠癌细胞中，ERK1/ERK2介导的TRIP6蛋白磷酸化，破坏了其与KDM1A的结合，从而解除了对ENO2酶表达的抑制，增强了糖酵解和乳酸生成[6] - 细胞外乳酸水平升高，会促进CD8+ T细胞上CD44发生乳酸化修饰，损害了其与透明质酸的结合及AKT信号转导，最终导致T细胞抗肿瘤功能被抑制[6] 潜在治疗策略 - 研究团队开发了一种特异性阻断多肽mPT6，在临床前模型中，mPT6通过阻断TRIP6磷酸化，恢复了T细胞功能，并提高了PD-1免疫治疗的效果[6] - 同期评论文章指出，KRAS突变塑造了免疫抑制性肿瘤微环境，而此项研究揭示了该环境中由TRIP6磷酸化诱导的糖酵解通过CD44乳酸化阻碍CD8+ T细胞功能的具体路径[8]