研究核心发现 - 研究发现癌症通过抑制巨噬细胞中的线粒体伴侣蛋白TRAP1活性来促进免疫逃逸[2] - 恢复TRAP1可重编程肿瘤相关巨噬细胞，破坏免疫逃逸的肿瘤微环境，并增强抗肿瘤免疫[2][7] - TRAP1通路被定位为癌症免疫治疗的一个有前景的新靶点[2][9] 作用机制 - TRAP1被确定为一种线粒体HSP90分子伴侣，作为代谢检查点抑制氧化呼吸作用并限制巨噬细胞的抑制功能[5] - 在肿瘤微环境中，TRAP1通过TIM4-AMPK信号通路表达下调，其缺失会增强免疫抑制活性并限制促炎能力[6] - 抑制TRAP1可增强电子传递链活性，提高α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，从而重塑线粒体稳态[6] - α-酮戊二酸的积累增强了JMJD3介导的组蛋白去甲基化，从而确立强化免疫抑制状态的转录程序[6] 治疗潜力 - 通过靶向TIM4和JMJD3恢复TRAP1，可实现肿瘤相关巨噬细胞的重编程[7] - TRAP1是整合代谢和表观遗传调控抑制性肿瘤相关巨噬细胞功能的关键调控因子[9]

研究核心发现 - 二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是肿瘤细胞巨胞饮作用的关键驱动因子[5] - 靶向抑制DHODH可显著提高肿瘤细胞免疫原性及抗PD-1抗体治疗效果[3] - DHODH-NRP1信号轴通过增加细胞内赖氨酸和色氨酸含量抑制MHC II表达[5] 作用机制 - DHODH通过维持NRP1的O-GlcNAc糖基化修饰介导巨胞饮作用[5] - 巨胞饮作用促进CIITA戊二酰化修饰从而抑制MHC II类分子表达[6] - 抑制DHODH可激活体内免疫细胞浸润并增强抗肿瘤免疫反应[5] 临床意义 - DHODH和NRP1高表达预示乳腺癌和肺癌患者预后不良[5] - 靶向DHODH可逆转免疫抑制并克服抗PD-1治疗耐药性[3][6] - 该发现为改善癌症免疫疗法提供了潜在新策略[8]

牛磺酸的多重功能研究 - 牛磺酸是一种条件必需的微量营养素，广泛分布于体内，常见于功能饮料中用于补充能量和改善疲劳 [2] - 近期研究揭示牛磺酸具有抗衰老、提高癌症治疗效果和抗肥胖等新功能 [2] - 但最新Nature研究显示肿瘤微环境中的牛磺酸会驱动糖酵解，促进白血病发生发展 [2] 牛磺酸与白血病的关系 - 研究发现白血病干细胞富集细胞(LSC)依赖牛磺酸转运蛋白(TAUT)从骨髓环境中获取牛磺酸 [5] - 抑制成骨细胞中CDO1表达可减少牛磺酸生物合成，从而抑制LSC生长并改善生存结局 [5] - 抑制牛磺酸转运蛋白能显著抑制体内髓系白血病进展 [6] - 牛磺酸摄取缺失会抑制mTOR激活和糖酵解，减少LSC能量供应 [6] 牛磺酸与癌症治疗 - Venetoclax耐药的AML患者TAUT表达水平升高 [6] - TAUT抑制可与Venetoclax协同作用，阻止原代人类AML细胞生长 [6] - 研究表明白血病患者需慎重考虑补充牛磺酸 [9] - 开发阻止牛磺酸进入白血病细胞的方法可能有助于治疗 [9] 牛磺酸的其他功能研究 - Science研究显示牛磺酸缺乏是衰老驱动因素，补充可延长小鼠健康寿命12% [9][11] - Cell研究发现肿瘤细胞通过SLC6A6基因与CD8+T细胞竞争牛磺酸，导致免疫逃逸 [11] - 补充牛磺酸可重新激活耗竭的CD8+T细胞，提高癌症治疗效果 [11] - Nature研究发现N-乙酰牛磺酸水解酶PTER在减少食物摄入和抗肥胖中起重要作用 [13][14]