文章核心观点 - 一篇发表于《Nature Reviews Cancer》的综述系统阐述了cGAS-STING通路在癌症中的双重作用，并探讨了其作为治疗靶点的机遇与挑战[4][5] - 尽管临床前研究显示靶向该通路有潜力增强抗肿瘤免疫，但已进入临床的STING激动剂（如ADU-S100、MK-1454）试验结果未达预期[3][14] - 该综述为理解该通路的复杂角色提供了系统视角，并为未来的药物研发与联合治疗策略指明了方向[17] cGAS-STING通路的双重作用与激活机制 - cGAS-STING通路在检测肿瘤源性DNA方面发挥关键作用，其激活会触发I型干扰素信号和促炎反应，在病理性炎症与保护性免疫应答间建立平衡[2] - 通路激活的DNA配体来源多样，包括癌细胞染色体不稳定性导致的微核DNA、复制压力引起的DNA片段、端粒缩短压力介导的DNA异常、DNA损伤修复通路缺陷介导的DNA异常、线粒体DNA泄漏以及放疗、化疗等治疗手段诱导的DNA损伤[7] - 在肿瘤起始阶段，cGAS-STING通路在细胞衰老和复制危机这两个阻碍肿瘤发生的最后节点中发挥关键性抗肿瘤作用[8] - 在肿瘤进展期，慢性或异常的cGAS-STING激活可能通过非经典NF-κB信号、IL-6–STAT3信号轴、内质网应激等机制促进肿瘤生长和转移[8] 当前STING激动剂临床挑战与疗效限制因素 - 已进入临床的STING激动剂（例如ADU-S100、MK-1454等）试验结果疗效有限[14] - 疗效有限的可能原因包括：药物半衰期短、局部注射难以引发系统免疫、癌细胞内cGAS–STING信号的异化和促肿瘤作用、适应性免疫细胞内cGAS-STING通路激活介导的免疫细胞死亡、人鼠肿瘤微环境的不同[14] - 限制cGAS–STING通路抗肿瘤效果的因素还包括多层次负调控网络，如DNA摄取障碍、表观遗传和代谢异常介导的通路基因表达沉默、cGAS-STING下游多种通路异化导致的促肿瘤信号、天然免疫细胞和适应性免疫细胞的不同响应结局、STING作为氢离子通道对肿瘤免疫的潜在调控作用，以及T细胞应答的第一信号抗原信号对于cGAS-STING所介导的抗肿瘤共刺激信号的重要性[14] 未来靶向策略与优化方向 - 提出的优化策略包括：通过选择性诱导线粒体DNA释放、联合表观遗传调控药物恢复通路活性、设计刺激响应型递药系统实现时空可控激活、以及开发细胞类型靶向的STING激动剂递送平台等[15] - 通过联想2024年两个在早期临床试验中取得显著效果的肿瘤治疗案例——JAK抑制剂协同PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌，提出短暂抑制cGAS–STING信号介导的慢性炎症可能有助于免疫应答正常化、增强免疫治疗效果[16]

诺贝尔奖风向标与华人科学家 - 2025年诺贝尔奖将于10月6、7、8日揭晓生理学或医学奖、物理学奖和化学奖[2] - 在诺奖揭晓前，多个被视为“诺奖风向标”的科学大奖陆续颁发[2] - 华人科学家陈志坚（Zhijian James Chen）已先后获得科学突破奖、拉斯克奖、霍维茨奖、引文桂冠奖，堪称离诺奖最近的华人科学家[2] 陈志坚的核心科学成就 - 陈志坚因发现了核酸如何在细胞内部引发先天免疫反应和自身免疫反应的机制而闻名世界[3] - 其研究促成了对线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）以及线粒体在抗病毒先天免疫反应中作用的发现[6] - 发现了细胞质DNA传感器环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cGAS）和第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP），它们在免疫防御以及自身免疫疾病中发挥着关键作用[6] - 阐明了cGAS-STING通路这一固有免疫的基本机制：细胞质DNA与cGAS结合，促使ATP和GTP转化为cGAMP，进而激活STING，最终导致IRF3和NF-κB进入细胞核，激活编码促炎蛋白的基因，激发先天免疫系统[8] 陈志坚的学术与职业背景 - 陈志坚现为德克萨斯大学西南医学中心教授[3] - 1966年出生于福建省，1985年于福建师范大学获得生物学学士学位，1991年于纽约州立大学布法罗分校获得生物化学博士学位[5] - 博士毕业后在索尔克研究所做博士后，随后在生物技术公司ProScript担任高级科学家，期间开发了有助于识别和改进癌症治疗药物硼替佐米（Bortezomib）的检测方法[5] - 1997年在德克萨斯大学西南医学中心建立自己的实验室并工作至今[6] - 2014年当选美国国家科学院院士[8] 所获重要奖项与诺奖关联性 - **科学突破奖**：2019年获得科学突破奖生命科学奖，获奖理由是发现DNA感知酶cGAS[11]。该奖项设立于2012年，单项奖金高达300万美元，是奖金最高的科学奖项，已有十多位获奖者后来获得了诺贝尔奖[11] - **霍维茨奖**：2023年与Glen Barber共同获得霍维茨奖，获奖理由是发现了cGAS-STING通路[12]。截至2025年，共有118人获得霍维茨奖，其中55人后来获得了诺贝尔奖，获奖者后续获诺奖比例高[12] - **拉斯克奖**：2024年获得拉斯克奖基础医学奖，获奖理由是发现cGAS酶[15]。作为美国医学界最高奖，已有86位拉斯克奖得主后来获得了诺贝尔奖[16] - **引文桂冠奖**：2025年与Andrea Ablasser、Glen Barber共同获得引文桂冠奖生理学或医学奖，获奖理由是阐明了cGAS-STING通路[19]。自2002年首次颁发以来，引文桂冠奖得主中已有83位后来获得了诺贝尔奖[19]