骨关节炎 - 骨关节炎是一种由多种因素引起的关节软骨损伤破坏导致的关节疾病，常出现关节疼痛和僵硬[3] - 在中国，骨关节炎总患病率达15%，患者人数超过1亿人，且年龄越大发病率越高[1] - 早期症状在进行负重活动如爬楼梯、蹲起时出现关节疼痛，随病情发展走平路也会疼痛，终末期可能出现关节畸形和功能受限[5] - 致病因素包括肥胖、关节软骨损伤、膝关节畸形、长时间处于寒冷阴湿环境，女性患病风险是男性的2到3倍[5] - 患者呈现年轻化趋势，部分四五十岁人群因运动损伤等也会出现骨关节炎表现[5][7] - 治疗方式包括运动、理疗、药物和手术，关节置换手术费用显著降低，进口关节置换自费花费比原来的一半还要低[9] 类风湿关节炎 - 类风湿关节炎是一种常见的以损害周围关节为主的自身免疫病，可导致关节畸形和功能丧失[9] - 中国目前有类风湿关节炎患者超过500万人[9] - 炎症若长期得不到控制，可能累及内脏，导致肺间质纤维化、肺结节、胸腔积液、肾脏及心脏受累等[11] - 病因尚不明确，可能与反复感染、寒冷刺激、疲劳、遗传及内分泌失调等多种因素有关[13] - 治疗手段包括免疫抑制剂，以及肿瘤坏死因子拮抗剂等生物制剂和JAK抑制剂等小分子靶向药物，这些药物副作用少且应用广泛[15] 痛风性关节炎 - 痛风性关节炎本质是高尿酸血症引发的关节炎症，与饮食习惯息息相关，男性患病率更高且呈现年轻化趋势[15][17] - 过多饮酒、高嘌呤饮食、熬夜及饮用果糖饮料是主要诱因，接诊病例中有低至8岁的儿童患者[17] - 疾病一般起病急骤，疼痛在12小时内达到高峰，超过50%病例首次发病在第一跖趾关节，症状包括关节红肿、皮温升高和触痛[19] - 预防需控制饮食、限制海鲜摄入、保证每天饮水量2000毫升以上，并避免熬夜和剧烈运动[19]

斑秃的疾病本质与特点 - 斑秃是一种自身免疫性疾病，身体的免疫系统错误攻击自身毛囊，导致毛囊进入休眠状态并引起脱发[3][4] - 该病不具有传染性，也非由真菌或头皮不洁引起[3] - 脱发区域通常表现为一个或多个圆形、椭圆形的光滑头皮，边界清晰，无红肿、鳞屑或疤痕，多数不痛不痒[4] - 被攻击的毛囊处于休眠而非死亡状态，这是头发有可能重新生长的根本原因[5] 斑秃的科学诊断与治疗 - 斑秃属于皮肤科范畴，应及时前往正规医院皮肤科或毛发门诊就诊，通过专业毛发镜检查进行确诊[7] - 切勿听信或尝试生姜擦头皮、抹大蒜等偏方，以免造成毛囊炎或永久性损伤[8] - 常见科学治疗方法包括：外用糖皮质激素药膏作为一线治疗、局部头皮注射糖皮质激素、口服药物进行全身免疫调节以及使用JAK抑制剂等靶向创新药物[8] - 所有治疗均需在专业医生指导下进行，医生会根据斑秃的范围、面积和活动性制定个性化方案[8] 斑秃的辅助生活管理 - 精神压力是诱发和加重斑秃的重要因素，需通过运动、冥想、倾诉等方式管理情绪，为免疫系统维稳[9] - 保证均衡营养，充足摄入蛋白质、B族维生素以及锌、铁等微量元素，为头发生长提供所需营养[9] - 避免熬夜，保证充足睡眠，以利于身体修复和免疫调节[10] - 采取温和护发方式，洗梳动作轻柔，暂时避免烫发染发等化学刺激[11]

文章核心观点 - 一篇发表于《Nature Reviews Cancer》的综述系统阐述了cGAS-STING通路在癌症中的双重作用，并探讨了其作为治疗靶点的机遇与挑战[4][5] - 尽管临床前研究显示靶向该通路有潜力增强抗肿瘤免疫，但已进入临床的STING激动剂（如ADU-S100、MK-1454）试验结果未达预期[3][14] - 该综述为理解该通路的复杂角色提供了系统视角，并为未来的药物研发与联合治疗策略指明了方向[17] cGAS-STING通路的双重作用与激活机制 - cGAS-STING通路在检测肿瘤源性DNA方面发挥关键作用，其激活会触发I型干扰素信号和促炎反应，在病理性炎症与保护性免疫应答间建立平衡[2] - 通路激活的DNA配体来源多样，包括癌细胞染色体不稳定性导致的微核DNA、复制压力引起的DNA片段、端粒缩短压力介导的DNA异常、DNA损伤修复通路缺陷介导的DNA异常、线粒体DNA泄漏以及放疗、化疗等治疗手段诱导的DNA损伤[7] - 在肿瘤起始阶段，cGAS-STING通路在细胞衰老和复制危机这两个阻碍肿瘤发生的最后节点中发挥关键性抗肿瘤作用[8] - 在肿瘤进展期，慢性或异常的cGAS-STING激活可能通过非经典NF-κB信号、IL-6–STAT3信号轴、内质网应激等机制促进肿瘤生长和转移[8] 当前STING激动剂临床挑战与疗效限制因素 - 已进入临床的STING激动剂（例如ADU-S100、MK-1454等）试验结果疗效有限[14] - 疗效有限的可能原因包括：药物半衰期短、局部注射难以引发系统免疫、癌细胞内cGAS–STING信号的异化和促肿瘤作用、适应性免疫细胞内cGAS-STING通路激活介导的免疫细胞死亡、人鼠肿瘤微环境的不同[14] - 限制cGAS–STING通路抗肿瘤效果的因素还包括多层次负调控网络，如DNA摄取障碍、表观遗传和代谢异常介导的通路基因表达沉默、cGAS-STING下游多种通路异化导致的促肿瘤信号、天然免疫细胞和适应性免疫细胞的不同响应结局、STING作为氢离子通道对肿瘤免疫的潜在调控作用，以及T细胞应答的第一信号抗原信号对于cGAS-STING所介导的抗肿瘤共刺激信号的重要性[14] 未来靶向策略与优化方向 - 提出的优化策略包括：通过选择性诱导线粒体DNA释放、联合表观遗传调控药物恢复通路活性、设计刺激响应型递药系统实现时空可控激活、以及开发细胞类型靶向的STING激动剂递送平台等[15] - 通过联想2024年两个在早期临床试验中取得显著效果的肿瘤治疗案例——JAK抑制剂协同PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌，提出短暂抑制cGAS–STING信号介导的慢性炎症可能有助于免疫应答正常化、增强免疫治疗效果[16]

行业投资评级 - 看好特应性皮炎（AD）赛道市场潜力 未来AD领域小分子及生物制剂药物的发展 [4] 核心观点 - 特应性皮炎患者人群庞大 全球约6-7亿患者 国内约6700万患者 未满足需求巨大 [1][10][18][20] - 小分子JAK抑制剂疗效优异但存在安全性问题 TYK2抑制剂因高选择性有望成为新选择 [2][11][47] - 生物制剂中IL-4Rα和IL-13在皮损改善上表现优异 IL-31缓解瘙痒能力较强 TSLP部分产品疗效待验证 [3][12][90] - 双抗/多抗可融合不同靶点优势 有望解决当前AD疗法在疗效、瘙痒缓解和给药间隔方面的局限 [4][13][40] 按目录总结 特应性皮炎疾病负担与市场 - 全球AD患者约6-7亿人 国内2020年患者数达6700万 患病率呈上升趋势 [18][20] - 疾病负担重 美国AD年治疗花费约52亿美元 患者工作效率下降10%-40% [22] - 患者就诊意愿强烈 亟需疗效好、安全性高的药物 [1][10][22] 发病机制与临床评估 - AD发病机制以2型炎症反应为核心 涉及IL-4R/IL-13等多靶点 [21][23] - 临床评估以EASI-75和IGA 0/1为主要终点指标 瘙痒评分NRS/VAS作为疗效指标 [25][27][28] 治疗路径与现有疗法 - AD需长期管理 分诱导缓解和维持缓解两个阶段 [29][30] - 传统疗法（糖皮质激素、TCI等）安全性不佳 [32] - 全球已上市十余款生物制剂/小分子药物 包括JAK、IL-4R、IL-13等靶点 [33][35][36] 小分子药物进展 - JAK抑制剂（如乌帕替尼）疗效优异但存在FDA黑框警告 需临床监测 [2][11][47] - TYK2抑制剂（如ICP-332）安全性更优 疗效数据优异 口服给药便利性高 [2][47][53] 生物制剂单抗靶点分析 - IL-4Rα单抗（如度普利尤单抗）2024年销售额超140亿美元 适应症广泛 [35][59][62] - IL-13单抗（如来金珠单抗）展现长期疗效潜力 给药间隔有望延长至8周 [66][68] - IL-31单抗（如尼莫利珠单抗）止痒效果突出 1周即可显著改善瘙痒 [75][78] - OX40/OX40L单抗（如amlitelimab）疗效一般 24周IGA0/1较安慰剂仅提升15% [83][85] - TSLP单抗在AD疗效待验证 主攻哮喘和COPD适应症 [87][90] - IL-22和IL-25等新兴靶点临床改善有限 需更多数据验证 [92][94] 双抗/多抗研发进展 - 双抗/多抗可融合IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等靶点优势 解决现有疗法局限 [4][13][40] - 全球超30项双抗在研管线 近60%处于临床前期 [39] - 重点在研产品包括赛诺菲Lunsekimig（IL-13/TSLP）、康诺亚CM512（IL-13/TSLP）、信达IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、辉瑞三抗（IL-4/IL-13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33） [4][13][40][45] 相关公司布局 - 康诺亚：司普奇拜单抗已上市 布局CM512、CM336等多款双抗 [46][61] - 三生国健：SSGJ-611等产品处于临床III期 [47] - 智翔金泰：GR1802已递交NDA 国内第三款IL-4Rα单抗 [49][50] - 信达生物：IBI3002（IL-4Rα/TSLP双抗）处于I期临床 [52] - 诺诚健华：TYK2抑制剂ICP-332疗效优异 处于III期临床 [53]

研究核心发现 - 人类单基因PLD4的缺陷被证实可导致系统性红斑狼疮 [1] - 该研究成果于9月10日发表在《自然》杂志上 [1] 研究团队与背景 - 研究由浙江大学良渚实验室、国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员，以及浙江大学良渚实验室、浙江大学生命科学研究院周青教授作为论文共同通讯作者完成 [1] - 系统性红斑狼疮是一种异质性很强的常见慢性自身免疫疾病，发病机制复杂且个体化差异大 [1] 研究方法与机制 - 研究团队通过全外显子组测序，在5例系统性红斑狼疮肾炎患者中发现PLD4基因突变 [1] - PLD4基因存在于人体树突状细胞、B细胞和单核细胞中，其突变属于隐性遗传 [1] - PLD4基因突变会引发机体长期炎症及自身免疫的致病机制 [2] 潜在治疗策略与意义 - 小鼠实验证实，靶向治疗药物JAK抑制剂可显著缓解PLD4缺陷小鼠的体重下降、自身抗体产生及组织炎症等症状 [2] - 该发现为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮患者提供了潜在的精准治疗策略 [2] - 研究成果为未来开展基于基因分型的个体化治疗提供了重要理论依据 [1][2]

报告行业投资评级 - 优于大市（维持评级） [1] 报告的核心观点 - IBD治疗领域存在未满足需求，患者人群对标AD及PsO，疾病负担重，现有药物起效慢、缓解深度有限，治疗目标提升至“内镜/组织学愈合” [2][74] - 全球IBD药物市场规模超200亿美元，预计2028年达~280亿美元，部分一线生物制剂专利到期，部分药物有望贡献销售增量 [2][74] - MNC药企密集布局新靶点、新机制，TL1A、TYK2等靶点受关注，多靶点/联用方案是重要探索方向 [2][74] - 投资建议关注国内IBD治疗新靶点、双抗等潜在出海机会 [2][74] 根据相关目录分别进行总结 欧美IBD后线患者人群对标PsO和AD - 流行病学方面，欧美发达国家处于患病恶化阶段，新兴工业化国家处于发病加速阶段，美国及欧洲5国IBD患者人群总计~410万人，中重度患者人群总计~230万人，对标AD及PsO；中国IBD发病率低于高社会人口指数地区，但近年来逐年上升，预计到2035年新发病例将增至~4.2万例，死亡病例将达到~6600例 [5][7] - 疾病负担方面，UC和CD发病年龄、性别、临床表现和并发症各有特点，较高比例患者最终需进行外科手术干预，且IBD具有复发缓解交替模式 [8] - 诊断标准方面，CD采用CDAI和SES - CD评分，UC采用Mayo评分，不同评分对应不同疾病状态和治疗目标 [10][11] - 治疗目标从“临床响应/缓解”提升至“内镜/组织学愈合”，分为短期、中期和长期目标 [13][15] - 治疗路径方面，轻至中度UC推荐一线口服5 - ASA，中至重度UC推荐使用生物制剂；CD治疗策略分“升阶梯”及“降阶梯”，轻至中度推荐使用糖皮质激素，中至重度推荐使用生物制剂 [20][21] 现有IBD治疗药物存在未满足需求 - 已上市药物中，Integrins类的Vedolizumab见效略慢但长期疗效稳定、安全性良好；S1PR类的Ozanimod和Etrasimod口服便利，与炎症通路机制互补；IL - 23类的Ustekinumab、Risankizumab、Guselkumab和Mirikizumab在UC和CD适应症中均有一定疗效；JAK类的Tofacitinib、Upadacitinib和Filgotinib也有相应治疗效果 [24][26][27][30] - 小结指出已上市UC/CD药物诱导期临床缓解率普遍较低，IBD治疗药物市场规模超200亿美元，UST及VDZ占比较高 [32][37] MNC药企密集布局下一代IBD治疗药物 - 新靶点药物中，TL1A类的Tulisokibart、Afimkibart、Duvakitug等聚焦炎症 + 纤维化双通路，部分管线已/即将启动Ph3注册研究；TYK2类的Deucravacitinib折戟IBD适应症，第二代TYK2如Zasocitinib等正在推进IBD适应症临床研究；其他靶点如IL - 1α/1β、IL - 6、趋化因子&受体等也有相应药物处于临床开发阶段 [47][50][53] - 多机制联用方面，基于IL - 23、TL1A的多靶点/联用方案是重要探索方向，近一年达成多个BD合作，如Sanofi获得Earendil Labs两款临床前双抗，Abbvie获得明济生物临床前TL1A抗体并计划联用 [2][74]

疾病概述 - 中轴型脊柱关节炎是一种累及脊柱和骶髂关节的免疫介导炎症性疾病 分为放射学阳性（即强直性脊柱炎）和放射学阴性两种类型 [2] - 该疾病好发于青中年男性 目前国内没有明确的流行病学调查数据 [2] - 疾病发病原因不明 症状特异性不高 如腰疼 易被误诊为腰肌劳损或腰椎间盘突出 [2] 诊断现状 - 公众对疾病认知不足导致误诊率高 患者从有症状到正确诊断平均可能需要七八年 [2] - 除腰痛外 患者可能出现臀区疼痛 虹膜炎反复发作 经常腹泻或肺部病变等症状 [2] - 因症状多样 患者可能前往不同科室就诊 不同专业医生对疾病了解不同 进一步导致误诊率高 [2] 疾病负担与风险 - 若不及时控制病情 将导致脊柱变形 关节损伤 关节融合 身体姿态异常和不可逆的骨结构损伤 [3] - 以强直性脊柱炎为例 患者脊柱椎旁韧带钙化 脊柱被束缚住 日常活动能力受限 可能导致残疾 [3] - 疾病还会累及眼睛和胃肠道 给患者带来沉重的疾病负担 [3] 治疗进展 - 近20年 多种靶向药物的出现让治疗领域发生革命性变化 治疗目标从控制炎症转变为追求达标治疗 [4] - 新型靶向药物如JAK抑制剂旨在让脊柱不再被束缚 骨头不被破坏 患者维持正常功能并改善生活质量 [4] - 绝大多数患者需要终身治疗 医生需根据个人患病情况制定个性化治疗方案 [5] 康复管理 - 维持良好身体姿态和针对性康复运动对提高脊柱活动度和灵活度至关重要 可减轻疾病负担并降低致残率 [5] - 运动康复治疗的重要性与药物不相上下 患者需基于自身情况参与循序渐进式的运动康复活动 [5] - 最佳方式是由康复科医生量身定制康复运动方案 避免运动过度造成二次伤害 帮助患者回归正常生活 [5]