研究核心发现 - 在KRAS突变驱动的原发性非小细胞肺癌中，巨噬细胞内的STING-CD38信号轴通过耗竭肿瘤微环境内的NAD+，促进调节性T细胞的存活，塑造免疫抑制状态，最终促进肿瘤进展[3] - 这一发现为STING激动剂在临床中抗肿瘤疗效有限提供了一种机制层面的解释[3] 具体机制与实验模型 - 在KRas G12D自发性非小细胞肺癌小鼠模型中发现，巨噬细胞中的STING能促进调节性T细胞存活，并加速NSCLC进展[4] - STING介导的NF-κB激活会上调Siglec-F low巨噬细胞中的CD38，进而水解肿瘤微环境中的细胞外烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[5] 潜在治疗策略 - 通过基因敲除STING或CD38，或采用CD38抑制剂处理，均可恢复NAD+水平，通过ART2-P2RX7信号轴诱导Treg细胞凋亡，并增强抗肿瘤CD8+ T细胞应答[6] - CD38抑制剂能够提高低剂量抗CTLA4疗法的抗癌效果[6] - 抑制CD38可使非小细胞肺癌小鼠对抗CTLA4治疗更敏感[9] - 这些发现为免疫检查点阻断耐药性癌症提供了潜在治疗策略[6]

文章核心观点 - 一篇发表于《Nature Reviews Cancer》的综述系统阐述了cGAS-STING通路在癌症中的双重作用，并探讨了其作为治疗靶点的机遇与挑战[4][5] - 尽管临床前研究显示靶向该通路有潜力增强抗肿瘤免疫，但已进入临床的STING激动剂（如ADU-S100、MK-1454）试验结果未达预期[3][14] - 该综述为理解该通路的复杂角色提供了系统视角，并为未来的药物研发与联合治疗策略指明了方向[17] cGAS-STING通路的双重作用与激活机制 - cGAS-STING通路在检测肿瘤源性DNA方面发挥关键作用，其激活会触发I型干扰素信号和促炎反应，在病理性炎症与保护性免疫应答间建立平衡[2] - 通路激活的DNA配体来源多样，包括癌细胞染色体不稳定性导致的微核DNA、复制压力引起的DNA片段、端粒缩短压力介导的DNA异常、DNA损伤修复通路缺陷介导的DNA异常、线粒体DNA泄漏以及放疗、化疗等治疗手段诱导的DNA损伤[7] - 在肿瘤起始阶段，cGAS-STING通路在细胞衰老和复制危机这两个阻碍肿瘤发生的最后节点中发挥关键性抗肿瘤作用[8] - 在肿瘤进展期，慢性或异常的cGAS-STING激活可能通过非经典NF-κB信号、IL-6–STAT3信号轴、内质网应激等机制促进肿瘤生长和转移[8] 当前STING激动剂临床挑战与疗效限制因素 - 已进入临床的STING激动剂（例如ADU-S100、MK-1454等）试验结果疗效有限[14] - 疗效有限的可能原因包括：药物半衰期短、局部注射难以引发系统免疫、癌细胞内cGAS–STING信号的异化和促肿瘤作用、适应性免疫细胞内cGAS-STING通路激活介导的免疫细胞死亡、人鼠肿瘤微环境的不同[14] - 限制cGAS–STING通路抗肿瘤效果的因素还包括多层次负调控网络，如DNA摄取障碍、表观遗传和代谢异常介导的通路基因表达沉默、cGAS-STING下游多种通路异化导致的促肿瘤信号、天然免疫细胞和适应性免疫细胞的不同响应结局、STING作为氢离子通道对肿瘤免疫的潜在调控作用，以及T细胞应答的第一信号抗原信号对于cGAS-STING所介导的抗肿瘤共刺激信号的重要性[14] 未来靶向策略与优化方向 - 提出的优化策略包括：通过选择性诱导线粒体DNA释放、联合表观遗传调控药物恢复通路活性、设计刺激响应型递药系统实现时空可控激活、以及开发细胞类型靶向的STING激动剂递送平台等[15] - 通过联想2024年两个在早期临床试验中取得显著效果的肿瘤治疗案例——JAK抑制剂协同PD-1抗体治疗霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌，提出短暂抑制cGAS–STING信号介导的慢性炎症可能有助于免疫应答正常化、增强免疫治疗效果[16]

研究背景与临床需求 - 结直肠癌是全球第三大致命恶性肿瘤，超过30%的患者确诊时已处于晚期[2] - 新辅助放疗是治疗局部晚期直肠癌的标准有效方法，但仅有15%-30%的患者能达到病理完全缓解，其余患者可能出现响应不佳或放射抵抗[2] - 了解导致放疗失败的机制对于直肠癌的临床治疗至关重要[2] 核心研究发现 - 研究团队通过单细胞RNA测序，在直肠癌患者中发现了一类对放疗有响应的癌症相关成纤维细胞亚群，命名为ilCAF[3][6] - ilCAF的特征是高表达干扰素调节因子-1，并在放疗反应增强的多种实体瘤中富集[6] - 干扰素-γ信号驱动ilCAF极化，通过分泌趋化因子CCL4和CCL5吸引T细胞和树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫[6][9] - 在ilCAF中激活IFN-γ/STING信号通路可增强放疗效果[3][12] - STING激动剂与放疗协同作用，能够增强放疗效果并克服放疗抵抗性[3][12] 作用机制与转化潜力 - IFN-γ/STING信号通路的激活可重编程肿瘤基质并增强抗肿瘤免疫，而在CAF中沉默STING会损害ilCAF的富集并降低肿瘤对放疗的敏感性[6] - 研究强调了IFN-STING信号通路在调控ilCAF极化过程中的关键作用[9] - ilCAF数量增多可通过分泌CCL4和CCL5增强内源性免疫反应，有助于提高直肠癌患者的总生存率[9] - 将STING激动剂与放疗相结合的联合策略具有转化潜力，可能增强初始抗肿瘤反应并减轻治疗耐药性的出现[9]