研究突破概述 - 上海交通大学与新华医院联合团队于2026年初在《Cell》期刊发表里程碑研究，首次解析了直接从2型糖尿病患者胰腺中提取的人胰岛淀粉样多肽淀粉样纤维的原子结构 [1] - 该研究揭示了一种前所未有的“Ω形折叠”形态，并发现了可能驱动病理过程的关键配体结合位点，标志着在该领域步入国际最前沿 [1][2] 研究背景与意义 - 2型糖尿病全球患者近5亿，其胰岛β细胞功能衰退与hIAPP蛋白的错误折叠和沉积密切相关 [2] - 超过90%的2型糖尿病患者胰岛中，hIAPP会发生错误折叠并不可逆地聚集形成淀粉样纤维，直接损伤分泌胰岛素的β细胞 [3] - 数十年来，体外实验始终无法复现人体内的真实病理结构，此次突破为开发革命性的诊断工具与治疗方法奠定了决定性基础 [2] 研究方法与关键发现 - 研究团队从因胰腺肿瘤需手术、同时罹患2型糖尿病的患者中，精密切取远离肿瘤的正常胰腺组织作为样本，证实发现与糖尿病直接相关 [3] - 利用冷冻电镜首次直接观测患者源性hIAPP纤维，发现所有样本中的纤维形态高度均一，与体外实验的“多态性”形成鲜明对比 [3][4] - 在高达2.9埃的分辨率下绘制精细三维蓝图，纤维由两股对称的原丝螺旋缠绕而成，hIAPP分子折叠成复杂的“Ω”形 [6] - 结构中发现了六个无法用hIAPP自身解释的“额外电子密度”区域（位点1-6），强烈暗示有其他分子作为配体结合并参与稳定结构 [6] 结构细节与机制假说 - “Ω形折叠”结构包含由疏水氨基酸包围的中心空腔的头部、通过“立体拉链”紧密咬合的颈部以及通过二硫键等加固的尾部，形成异常稳定的整体架构 [6] - 额外电子密度区域中，位点3-5深埋于疏水的中心空腔内部，位点6位于两股原丝间的深沟中，这些位点环境独特，结合可能最牢固、最特异 [6][7] - 研究提出核心假说：未知配体（如脂质）的结合是完成病理折叠的关键驱动力，它们可能扮演“分子模具”或“化学胶水”的角色，引导并锁定hIAPP完成最终的Ω形病理折叠 [7][9] 跨疾病关联与治疗启示 - 研究发现病理hIAPP纤维与阿尔茨海默病大脑中的Aβ淀粉样纤维，在一段8个氨基酸的区域内具有几乎相同的三维结构 [10] - 这为“糖尿病患者阿尔茨海默病风险增高”现象提供了确凿的分子结构证据，两种疾病的错误折叠蛋白可能通过“交叉播种”相互催化 [10] - 针对这一共同结构特征的药物，有望对两种重大慢性病同时起效 [10] 潜在应用与未来方向 - 早期诊断：动物研究表明hIAPP沉积早于临床症状，设计特异性结合病理纤维（尤其是位点6）的分子影像探针，可能通过PET等技术实现糖尿病的超早期诊断 [13] - 靶向治疗：结构显示位点6与阿尔茨海默病Tau蛋白纤维上结合绿茶提取物EGCG的位点类似，提示EGCG或其衍生物可能通过结合并瓦解hIAPP纤维发挥作用 [13] - 可以此结构为模板进行计算机辅助药物设计，筛选能精准结合并抑制纤维形成或促进其解聚的小分子药物，开创疾病修饰疗法的新纪元 [13]